Efeitos da administração intracerebroventricular de ácido arúndico sobre aspectos histológicos, bioquímicos e comportamentais no modelo experimental de hemorragia intracerebral em ratos

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Cordeiro, Juliana de Lima
• Orientador(a): Netto, Carlos Alexandre
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Hemorragia cerebral; Subunidade beta da proteína ligante de cálcio S100; Astrócitos; Neuroproteção
• Palavras-chave em Inglês: Intracerebral hemorrhage; S100B; Arundic acid; Astrocyte; Neuroinflammation
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/239296

A hemorragia intracerebral (HIC) consiste no principal subtipo de acidente vascular cerebral (AVC) hemorrágico, sendo responsável por altas taxas de mortalidade e graves sequelas neurológicas. Até o momento, não existe nenhum tratamento específico capaz de melhorar os desfechos da doença. Níveis aumentados da proteína astrocitária S100B são reportados após a HIC e contribuem no mecanismo de lesão cerebral secundária, estando associados à exacerbação da neuroinflamação, agravamento da lesão e piores desfechos neurológicos. A inibição da síntese de S100B pelos astrócitos através do ácido arúndico (AA) tem mostrado efeitos neuroprotetores em diferentes modelos experimentais de doenças do sistema nervoso central (SNC), mas seus efeitos ainda não foram estudados na HIC. Esta tese teve como objetivos estabelecer uma concentração efetiva para a administração intracerebroventricular (ICV) de AA e analisar os seus efeitos em ratos submetidos à HIC induzida por colagenase, quanto aos níveis centrais e periféricos de S100B, reatividade astrocitária e microglial, morte neuronal, parâmetros inflamatórios e oxidativos, assim como suas consequências no volume de lesão e na função neurológica dos animais. Inicialmente, ratos Wistar machos sem lesão prévia receberam umas das seguintes concentrações de AA: 0.02, 0.2, 2 e 20 μg/μl; e a concentração mais efetiva na redução dos níveis de S100B e GFAP no estriado (2 μg/μl) foi utilizada nos experimentos seguintes. Para os próximos experimentos, os ratos foram submetidos a uma cirurgia estereotáxica para administração de AA no ventrículo esquerdo e de colagenase no estriado dorsolateral esquerdo. As análises bioquímicas foram realizadas 24h, 72h e 7 dias após a HIC, e as análises histológicas e comportamentais em 72h e 7 dias após a lesão. Os resultados mostram que o tratamento com AA reduziu os níveis de S100B no estriado, soro e liquido cerebrospinal, assim como os níveis de proteína glial fibrilar ácida (GFAP, indicador de reatividade astrocitária) no estriado. Além disso, o AA aumentou os níveis do antioxidante cerebral glutationa (GSH), reduziu a formação de espécies reativas de oxigênio (ERO), e atenuou a ativação da microglia, reduzindo os níveis das citocinas inflamatórias interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α). Essas ações neuroprotetoras culminaram no aumento da sobrevivência neuronal (manutenção da densidade neuronal e prevenção de apoptose) no estriado, na limitação da expansão do volume de lesão e na prevenção de déficits neurológicos nos animais tratados. Os resultados sugerem que a proteína S100B tem um importante papel no mecanismo de lesão secundária inicial da HIC, e que o Ácido Arúndico demonstrou ser um agente neuroprotetor promissor no tratamento da doença.