Avaliação da segurança do 17-AAG para sua utilização como quimioterápico no tratamento da leishmaniose visceral canina

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Fontes, Lívia Brito Coelho
• Orientador(a): Fraga, Deborah Bittencourt Mothé
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/50391

INTRODUÇÃO: No Novo Mundo, os cães são considerados o principal reservatório da leishmaniose visceral (LV). Devido às ineficiências nos tratamentos existentes e à falta de uma vacina eficaz, a eutanásia de cães é uma das principais estratégias de controle da doença, tornando obrigatório o desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas. Anteriormente, nosso grupo mostrou que o 17-AAG, um inibidor de HSP90, demonstrou potencial para uso no tratamento da leishmaniose. OBJETIVO: O presente estudo teve como objetivo testar a segurança do 17-AAG em cães, avaliando a farmacocinética plasmática, a proporcionalidade à dose e a tolerabilidade do 17-AAG em resposta a uma ou várias doses intravenosas (IV) em cães saudáveis. MATERIAL E MÉTODOS: Dois protocolos de pesquisa foram usados. Protocolo 1 (P1): cães saudáveis receberam doses variáveis (50, 100, 150, 200 ou 250 mg/m²) de 17-AAG ou placebo (n = 4) endovenoso, usando um desenho cross-over com período de \201Cwash-out\201D de sete dias entre os tratamentos. O protocolo 2 (P2) envolveu nove cães saudáveis que receberam três doses de 150 mg/m² de 17- AAG administradas IV em intervalos de 48 horas. RESULTADOS: Todos os cães completaram com sucesso ambos os protocolos. Em P1, o 17-AAG foi bem tolerado, no entanto, foram observados níveis aumentados de enzimas hepáticas e diarreia em todos os quatro cães que receberam dosagem de 250 mg/m². Os parâmetros concentrações plasmáticas máximas (Cmax) e área sob a curva (AUC) foram proporcionais à dose administrada entre as doses de 50 e 200 mg/m². Em relação ao P2, o 17-AAG foi considerado bem tolerado em doses múltiplas de 150 mg/m². Níveis aumentados de enzimas hepáticas e diarréia foram observados em 3/9 e 1/9 desses cães, respectivamente. Nossos resultados demonstraram segurança para realização do teste de eficácia do 17-AAG em cães com LV quando administrado em concentrações iguais ou inferiores a 150 mg/m² em intervalos de 48 horas. Mas que a hepatotoxicidade observada com o esquema de dosagem intervalado apesar de ser reversível aponta para esforços para redução da toxicidade como a utilização de nanoformulações ou lipossomas.