Síntese de novos derivados de antraciclinas contendo azido glicosídeos

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Teixeira, Maristela Braga Martins
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Anthracycline; Antraciclina; Azido glicosídeo; Azido glycoside; Cardiotoxicidade; Cardiotoxicity; Citotoxicidade; Cytotoxicity; Glicodiversificação; Glycodiversification
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-23052019-101214/

Antraciclinas estão entre os mais eficazes quimioterápicos contra o cancer. São fármacos glycosídicos compostos pelo carboidrato daunosamina ligado a uma aglicona hidróxi antraquinona, e atuam por intercalação ao DNA, geração de estresse oxidative e envenenamento de topoisomerase II. Apesar de sua utilidade terapêutica, multirresistência e cardiotoxicidade grave são importantes limitações decorrentes do tratamento com antraciclinas, estimulando a descoberta de novos análogos, por exemplo através de glicodiversificação. Este trabalho objetivou explorar azido glicosídeos, a serem combinados com agliconas de antraciclinas para gerar novos glicosídeos. Em uma estratégia semi-sintética, daunorrubicinona e doxorrubicinona protegida foram glicosiladas com doadores 2-azido glucosídicos e -galactosídicos, além de glicais. Uma varredura de metodologias de glicosilação envolveu cloretos, imidatos e tioglicosídeos, sendo os promotores com melhores rendimentos HgO/HgBr2 (4-52%) e TMSOTf (38-41%); para glucais e galactais, catalisadores de Au(I) and Cu(I) forneceram moderados rendimentos (15-46%), mas o sistema mais eficiente foi o organocatalisador de tiouréia e ácido fosfórico (18-95%). A clivagem dos grupos de proteção foi desafiadora, dificultando e atrasando a obtenção dos glicosídeos livres. Mediante desproteção, os glicosídeos obtidos incluíram glucosídeo 49 (13%), 2-azido glucosídeo 51 (34%), 2-desóxi glucosídeo 58 (11%) e 2-desóxi galactosídeo 61 (85%), todos com o esqueleto de daunorrubicina. Em ensaios de proliferação celular, os glicosídeos 61? e 61? foram testados em linhagens de células tumorais humanas HeLa, MDA-MB-231 e MCF-7 e um modelo de células sadias (HDF), com IC50 na faixa de 27.1 a 74.6 ?M para o anômero ?, e superior a 250 ?M para o anômero ?. Estudos preliminares com cardiomiócitos humanos derivados de células-tronco induzidas foram inconclusivos para estabelecer um modelo experimental de toxicidade cardíaca.