Avaliação do envolvimento das quinases MST1 e MST2 no Meduloblastoma e seu papel na regulação de vias moleculares associadas

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Milan, Mirella Baroni
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Developmental signaling pathways; Droga XMU-MP-1; Knockdown; Medulloblastoma; Meduloblastoma; MST1 and MST2 Kinase; Quinases MST1 e MST2; Silenciamento gênico; Vias moleculares de desenvolvimento; XMU-MP-1 drug
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-27052020-081149/

O Meduloblastoma (MB) é a neoplasia maligna do sistema nervoso central mais frequente na infância. Apesar dos avanços, cerca de um terço dos pacientes vão à óbito devido à recorrência do tumor e a maioria dos sobreviventes sofre efeitos secundários a longo prazo. A biologia tumoral do MB está associada com a desregulação de vias de sinalização que controlam o desenvolvimento embrionário, como as vias Wnt, Shh, Notch, TGF-β e Hippo. Estudos mostram que essas vias cooperam na carcinogênese e progressão do MB, mas ainda faltam dados de como ocorre a interação dessas vias e quais proteínas podem estar envolvidas nessas redes. Alguns trabalhos apontam as quinases MST1 e MST2 como proteínas chave na regulação dessas vias moleculares em diferentes tumores. Portanto o objetivo do presente estudo foi analisar o envolvimento das quinases MST1 e MST2 no MB e avaliar seu papel na regulação das vias moleculares associadas. Primeiro foi realizada a análise da expressão gênica de MST1 e MST2 nas amostras e subgrupos moleculares de MB e nos cerebelos não-neoplásicos. Em seguida, foram realizados ensaios in vitro após inibição farmacológica de MST1/2 e após transfecção com siRNA nas linhagens celulares de MB. Foi realizada análise in silico de enriquecimento de vias com os genes correlacionados com a expressão de MST2 e alguns desses genes foram validados. Os principais resultados foram que MST2 possui uma maior expressão gênica nas amostras tumorais e linhagens celulares de MB quando comparada com a expressão nos cerebelos, e a expressão gênica de MST2 é maior nos subgrupos moleculares WNT e SHH. Não existe diferença na expressão de MST1 nas amostras de MB quando comparada com cerebelos e entre os subgrupos moleculares. A inibição farmacológica de MST1/2 e o silenciamento gênico de MST2 promoveram uma diminuição na viabilidade celular e na formação de colônias e provocou alterações no ciclo celular. Na análise in silico, os genes mais correlacionados com MST2 participam das vias moleculares Wnt, Hippo, TGF-β e Shh, e a inibição de MST1/2 promoveu alteração da expressão de alvos dessas vias. Com esses dados pode-se observar que a MST2 regula mecanismos importantes para a progressão tumoral e está envolvido com relevantes vias em MB, sendo um promissor alvo terapêutico para este tumor.