Deficiência intelectual com herança ligada ao X: estudo de irmandades com dois ou mais indivíduos afetados selecionadas pelos desvios extremos do padrão de inativação do cromossomo X materno

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Hanna, Marcela Dias
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Análise do exoma; Deficiência intelectual ligada ao X; Exome analysis; Inativação do cromossomo X; Next generation sequencing; Sequenciamento de nova geração; X chromosome inactivation; X-linked intellectual disability
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41136/tde-09102023-114102/

A deficiência intelectual (DI) é definida por limitações da função intelectual e do comportamento adaptativo presente antes dos 22 anos de idade e afeta aproximadamente 2-3% dos indivíduos da população mundial. Há uma frequência significativamente maior de homens afetados por DI moderada a grave do que de mulheres, parte podendo ser explicada pela DI com herança ligada ao X. Desvios extremos de inativação são raros na população feminina adulta, sendo mais frequentes em mulheres portadoras de alterações estruturais do cromossomo X ou de variantes patogênicas em genes localizados no X. O objetivo deste estudo foi identificar variantes causais de DI em genes do cromossomo X, em irmandades selecionadas pelo desvio extremo da inativação do cromossomo X (razão de inativação 95:5) em suas mães, indicativo de serem elas portadoras de variantes em genes do cromossomo X que causam DI em seus filhos. A investigação da inativação do cromossomo X materno realizada anteriormente em 58 irmandades revelou que as genitoras de oito irmandades apresentavam desvios extremos da inativação do cromossomo X, número significativamente maior do que o observado em mulheres adultas da população geral. Em sete propósitos foi realizado sequenciamento do exoma. Em duas irmandades, a variante causal foi identificada anteriormente. Neste estudo, foram analisados os dados de sequenciamento do exoma dos outros cinco probandos, a fim de se identificarem variantes causais de DI. Foram filtradas variantes potencialmente causais de DI nos genes GRIN2A e RERE em dois pacientes e nos genes CDK16 e CDK19, num terceiro paciente. Apenas o gene CDK16 está localizado no cromossomo X. Outra variante possivelmente causal no cromossomo X, no gene UPF3B, presente no paciente com duas variantes candidatas, não atingiu o critério de qualidade deste estudo de read depth 10 e requer validação por sequenciamento de Sanger. O gene GRIN2A foi associado a quadro clínico com herança autossômica dominante, incluindo principalmente epilepsia, distúrbios de fala e DI, sinais presentes no Paciente 3 deste estudo. A variante missense NM_000833.5: c.1499TG p.(Val500Gly) nele detectada foi classificada pelas ferramentas Franklin e Varsome como VUS e tem valor REVEL de 0,58. Essa variante não foi descrita em outros estudos, mas variantes patogênicas foram detectadas ao longo de todo o gene, inclusive no éxon 8. O gene RERE foi associado a quadro clínico com herança autossômica dominante similar aos de microdeleções no cromossomo 1, em 1p36, onde o gene se localiza, incluindo DI, transtorno do espectro autista (TEA), epilepsia, problemas visuais e auditivos e malformações cardíacas. O Paciente 4 deste estudo apresenta apenas DI e TEA. A variante nonsense NM_012102.4: c.3535CT p.(Arg1179*) no éxon 20 foi classificada pelas ferramentas Franklin e Varsome como provavelmente patogênica. O valor de pLI é 0,99. Essa variante não foi descrita em outros estudos, mas, considerando a expressividade variável associada a variantes desse gene, é possível que seja a causa de quadro mais leve, afetando principalmente o sistema nervoso central, como é o do Paciente 4. Três variantes candidatas foram detectadas no Paciente 7, nos genes CDK16, CDK19 e UPF3B. O paciente apresenta DI, comprometimento da fala e epilepsia. O gene CDK16 codifica uma quinase dependente de ciclina com papel em proliferação celular, transporte vesicular e crescimento neuronal. A variante missense NM_006201.5: c.788TC p.(Val263Ala) no éxon 8, foi classificada como VUS pelas ferramentas Varsome e Franklin e o valor REVEL é 0,64. Essa variante não foi descrita em outros estudos, mas variantes missense, nonsense e frameshift nesse gene foram associadas a DI, TEA e espasticidade. O gene CDK19 foi associado a quadro clínico com herança autossômica dominante cujos principais sinais incluem atraso global do desenvolvimento, hipotonia, epilepsia e comprometimento da fala. No Paciente 7, a variante missense NM_015076.5: c.532AG p.(Arg178Gly), localizada no éxon 6, foi classificada como VUS pela ferramenta Franklin, e como possivelmente patogênica pela Varsome. O valor REVEL é 0,77. Essa variante não foi descrita em outros pacientes, mas variantes, inclusive no éxon 6, foram relatadas em pacientes com quadros clínicos similares. É possível que a variante na irmandade seja causal e que os irmãos apresentem um quadro leve de uma doença com alta variabilidade de expressão, tendo epilepsia de início mais tardio, em comparação com os pacientes descritos. Por fim, uma variante no gene UPF3B não atingiu o critério de qualidade deste estudo de read depth 10. Entretanto, a descrição dessa variante como causa de DI em outros dois estudos levou a considerá-la candidata, devendo ser validada por sequenciamento de Sanger. O gene UPF3B foi associado a DI sindrômica e não sindrômica com herança recessiva ligada ao X e grande variabilidade de expressão. A variante nonsense NM_080632.3: c.1288CT p.(Arg430*), localizada no éxon 10, foi classificada pelas ferramentas Franklin e Varsome como patogênica e no banco de dados ClinVar, como provavelmente patogênica/patogênica. O valor de pLI é 0,98. Com relação às variantes autossômicas candidatas detectadas nos genes GRIN2A, RERE e CDK19, não há na literatura indicação de que esses genes possam ter efeito no processo de inativação do cromossomo X.