Investigação de desvios extremos da inativação do cromossomo X em mulheres com deficiência intelectual idiopática como indicativo de variantes causais

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Chaves, Luiza Dias
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Deficiência intelectual; Deficiência intelectual com herança ligada ao cromossomo X; inativação do cromossomo X; Intellectual disability; x chromosome inactivation; X linked intellectual disability
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41136/tde-20062022-173213/

A Deficiência Intelectual (DI) é uma condição que apresenta grande heterogeneidade clínica e etiológica, afetando aproximadamente 2-3% dos indivíduos da população mundial. Grande parte dos casos tem etiologia genética e em 40-60% dos casos a causa é desconhecida. A DI apresenta dimorfismo sexual, tendo uma frequência 30% superior em homens, podendo essa discrepância ser causada pelo fato de que são hemizigotos quanto a genes localizados no cromossomo X e, portanto, irão sempre manifestar a condição de herança recessiva. Outra hipótese associada seria o estado de mosaicismo funcional apresentado pelas mulheres em decorrência da inativação do cromossomo X, que pode minimizar a penetrância e expressividade de fenótipos com padrão dominante. A inativação do X é um fenômeno de compensação de dose gênica, no qual um dos cromossomos X de mulheres é inativado de maneira estocástica, resultando em níveis similares de expressão gênica entre ambos os sexos. Hipoteticamente, parte das pacientes com DI e desvio extremo de inativação do cromossomo X pode ser portadora de variantes deletérias no cromossomo X. Para investigar a hipótese de que o desvio extremo de inativação do cromossomo X é um fator indicativo de presença de variante patogênica no cromossomo X, foi analisado o padrão de inativação do X em um grupo de pacientes com DI da população brasileira e realizado sequenciamento de exoma completo em todas aquelas nas quais foi observado desvio extremo de inativação (90%). Foram avaliadas 194 mulheres afetadas por DI idiopática isolada (36%) ou sindrômica (64%), de grau leve a grave, sendo casos familiares (19%) ou esporádicos (81%). Das 194 mulheres, 136 foram informativas para a análise de inativação do X, permitindo estabelecer o padrão de inativação com base na metilação dos alelos do gene AR. Onze mulheres (8%) apresentaram desvio extremo ou total de inativação do cromossomo X (90%), sendo essa uma frequência de desvio significativamente maior do que aquela descrita em estudos prévios realizados em coorte de mulheres adultas da população geral. Em análise de exoma, variantes patogênicas foram identificadas em oito das 11 pacientes com desvio extremo ou total de inativação do X (73%), afetando sete diferentes genes associados a quadros clínicos com padrão de herança dominante. Quatro pacientes possuíam variantes mapeadas em genes do cromossomo X (DDX3X, WDR45, PDHA1) e quatro, em genes localizados em autossomos (KCNB1, CTNNB1, YY1, ANKRD11). Variantes patogênicas no gene DDX3X foram identificadas em duas pacientes. Um dos genes mapeados em autossomos (YY1) está diretamente associado ao processo de inativação do cromossomo X. Assim, confirmamos que a frequência de desvios extremos da inativação do cromossomo X em mulheres com DI é estatisticamente superior à da população geral de mulheres e que o desvio extremo ou total é fator indicativo de mutações patogênicas causais localizadas no cromossomo X ou em genes em autossomos associados à inativação. O papel das mutações detectadas nos demais genes autossômicos no desvio de inativação, se existente, permanece por ser investigado.