Mecanismos moleculares de reconhecimento das glicosilações do envelope do vírus da Dengue pelas lectinas tipo-C e seus potenciais inibidores

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Bortot, Leandro Oliveira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Dengue; Dinâmica molecular; Energia livre; Free energy; Molecular dynamics
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-04102018-145446/

Dengue é uma doença tropical negligenciada que atualmente ameaça mais da metade da população mundial e representa custo anual de bilhões de dólares para as áreas afetadas. Avanços recentes na elucidação estrutural de proteínas humanas e vitais contribuíram para o entendimento do ciclo de replicação vital e das interações vírus-hospedeiro a nível molecular. Em particular, a camada mais externa do vírus é composta por 180 monômeros da glicoproteína do envelope. Cada um desses monômeros apresenta duas glicosilações que são reconhecidas por lectinas cuja atividade depende de Ca2+. A interação entre o vírus e essas lectinas favorece a infecção ou o aparecimento de sintomas mais severos. Neste trabalho aplicamos simulações de dinâmica molecular e métodos de estimativa de afinidade para avançar nosso conhecimento sobre os mecanismos moleculares do reconhecimento de glicosilações high-mannose pelas lectinas DC-SIGN e MR, ambas já experimentalmente validadas como alvos biológicos para desenvolvimento de novos antivirais. Adicionalmente, através de virtual screening usando um conjunto de programas de implementação própria e uma biblioteca de moléculas já aprovadas para uso como fármacos, encontramos uma molécula (lohexol) que apresenta alto potencial de interação com ambos os receptores. Embora testes experimentais ainda sejam necessários para validar esse achado, nossos resultados sugerem que essa molécula, e eventualmente moléculas similares, podem agir como inibidor da infecção do vírus da Dengue por um mecanismo duplo.