Potencial neurotrófico e neuroprotetor do fitoquímico carvacrol contra a neurotoxicidade induzida pela acroleína em células PC12

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Sisti, Flávia Malvestio
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Acrolein; Acroleína; Atividade neurotrófica; Carvacrol; Células PC12; Doenças neurodegenerativas; Neuritogênese; Neuritogenesis; Neurodegenerative diseases; Neurotrophic activity; PC12 cells
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-22032022-075600/

As doenças neurodegenerativas afetam milhões de indivíduos mundialmente e são caracterizadas por progressiva degeneração, disfunção e morte de neurônios do Sistema Nervoso Central ou Periférico. Não há ainda tratamentos eficazes contra a neurodegeneração e o seu impacto nas funções cognitiva, motora e psíquica. O estresse oxidativo é um evento central na fase inicial das doenças neurodegenerativas e gera acúmulo de sub-produtos da peroxidação lipídica, sendo a acroleína o mais reativo dentre eles. A acroleína tem um papel significativo na perpetuação do estresse oxidativo e no desencadeamento da degeneração de axônios, dendritos e sinapses, que caracterizam a fase inicial das doenças neurodegenerativas e antecedem a morte dos neurônios. A perda da conectividade sináptica pode anteceder a morte neuronal por meses ou anos e é suficiente para causar disfunções cognitivas e motoras. Os fatores neurotróficos são cruciais para o restabelecimento da conectividade neuronal, sendo o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro e o Fator de Crescimento Neuronal as neurotrofinas mais afetadas na Doença de Alzheimer e na Doença de Parkinson. Devido às limitações das neurotrofinas para uso terapêutico, compostos naturais com atividade neurotrófica tem sido propostos como alternativas terapêuticas. O fitoquímico carvacrol possui atividade neuroprotetora que tem sido associada a seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios; porém, seus efeitos sobre a plasticidade axonal e sináptica e sobre o metabolismo energético, cujas alterações são fortemente relacionadas à neurodegeneração, ainda são desconhecidos. Assim, o presente estudo avaliou o envolvimento de mecanismos neurotróficos no efeito neuroprotetor do carvacrol em modelo neuronal com células PC12 tratadas com a neurotoxina acroleína, que exerce papel central na neurodegeneração. Os resultados demonstram a atividade neurotrófica do carvacrol através da ativação do receptor neurotrófico TrkA, seletivo para o Fator de Crescimento Neuronal, da ativação das vias de sinalização MAPK/ERK e PI3K/Akt, da indução de neuritogênese, da regulação positiva de proteínas associadas à plasticidade neuronal e sináptica (β-III tubulina, F-actina, neurofilamento de 200 kDa, GAP-43 e sinapsina 1) e da bioenergética (AMPKα e aumento da síntese de ATP). Adicionalmente, o carvacrol minimizou ou bloqueou efeitos inibitórios da acroleína na neuritogênese e na expressão da β-III tubulina, F-actina, neurofilamento de 200 kDa, GAP-43 e AMPKα. Em conjunto, esses resultados fornecem evidência de que o carvacrol ativa as mesmas vias e mimetiza muitos efeitos do Fator de Crescimento Neuronal, e pode ser benéfico no restabelecimento das conexões axonais e sinápticas perdidas nos estágios precoces da neurodegeneração. Estudos adicionais são necessários para melhor elucidação deste potencial.