Neuritogênese induzida pela doxiciclina: estudo das vias de sinalização e do efeito protetor em modelo in vitro associado à doença de Parkinson

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Amaral, Lilian do
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Axonal neuroplasticity; Células PC12; Doença de Parkinson; Doxiciclina; Doxycycline; Neuritogênese; Neuritogenesis; Neuroplasticidade axonal; Parkinson's disease; PC12 cells
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-27092021-115850/

As tetraciclinas de segunda geração, como a doxiciclina, foram introduzidas nos anos 60, sendo amplamente usadas como antibióticos até hoje. A doxiciclina é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e induzir efeitos distintos da sua atividade antibiótica. Estudos anteriores sugerem o potencial neuroprotetor da doxiciclina, porém o envolvimento da atividade neurotrófica nesse efeito não foi ainda avaliado. O efeito neurotrófico é uma ferramenta importante na neuroproteção, considerando-se o papel da degeneração axonal nos estágios iniciais das doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson. Assim, este estudo visou investigar a ação da doxiciclina nas vias de sinalização da neuritogênese, bem como seu possível efeito neuroprotetor em modelo in vitro de neurotoxicidade induzida pela neurotoxina dopaminérgica MPP+ em células PC12. Essas células constituem um modelo apropriado para a avaliação da diferenciação neuronal, pois respondem ao NGF (fator de crescimento neuronal) emitindo neuritos (precursores de axônios e dendritos) e adquirindo características de neurônios simpáticos. Os resultados indicam que a doxiciclina induz a neuritogênese através da ativação do receptor trkA e das vias de sinalização neurotrófica PI3K/Akt e MAPK/ERK, promovendo o aumento da expressão de proteínas associadas à plasticidade axonal e sináptica (sinapsina I, GAP-43 e NF-200). Ainda, a doxiciclina protege as células PC12 contra a regulação negativa induzida pelo MPP+ em proteínas axonais (GAP-43, NF-200) e do citoesqueleto (βIII-tubulina). Sinaptofisina, F-actina e moduladores da bioenergética não são alvos moleculares da doxiciclina. Em conjunto, os resultados indicam o potencial neurotrófico da doxiciclina, bem como a participação desse mecanismo de ação na sua atividade neuroprotetora. Esses achados são promissores e sugerem que a doxiciclina pode promover regeneração axonal nos processos neurodegenerativos. Estudos adicionais são necessários para comprovar esse efeito.