Neuropatia sensorial periférica induzida pela cisplatina: estudo dos mecanismos de neurotoxicidade da cisplatina e do efeito protetor do éster fenetil do ácido cafeico (CAPE) em células PC12

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Ferreira, Rafaela Scalco
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: CAPE ; Cisplatin ; Neuritogenesis ; Neuroprotection ; Peripheral sensory neuropathy; CAPE ; Cisplatina ; Neuritogênese ; Neuropatia sensorial periférica ; Neuroproteção
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-17102018-104638/

Cisplatina é um agente quimioterápico altamente eficaz utilizado no tratamento de vários tipos de câncer. No entanto, seu uso clínico é limitado por ser o mais neurotóxico entre os derivados de platina. A neuropatia sensorial periférica induzida pela cisplatina é caracterizada pela degeneração distal dos axônios podendo progredir para a degeneração dos corpos celulares e apoptose. O mecanismo de ação tóxica tem sido associado aos danos no DNA, mas a cisplatina também pode interferir no crescimento de neuritos. No entanto, o mecanismo neurotóxico ainda permanece incerto. Embora vários compostos tenham demonstrado efeito protetor contra a neurotoxicidade induzida pela cisplatina, nenhum tratamento efetivo foi desenvolvido. O éster fenetil do ácido cafeico (CAPE) é um composto fenólico extraído da própolis, cujo efeitos neuroprotetores tem sido atribuído às suas propriedades antioxidantes. Do contrário, poucos estudos avaliam o potencial neurotrófico do CAPE como uma possível fonte de proteção. Sendo assim, no presente estudo foram investigados os mecanismos pelos quais a cisplatina induz neurotoxicidade, bem como o possível efeito neuroprotetor do CAPE e os mecanismos envolvidos na neuroproteção. Os resultados demonstraram que os efeitos neurotóxicos da cisplatina foram induzidos por uma concentração não citotóxica (5 ?M), a qual foi capaz de inibir o crescimento de neuritos e reduzir a expressão das proteínas neuronais (GAP-43, sinapsina I e sinaptofisina) e do citoesqueleto (NF-200, ?-III-tubulina e F-actina) em células PC12 sem induzir dano mitocondrial, apoptose e estresse oxidativo. Neste estágio, a neurotoxicidade da cisplatina não foi mediada pelo NGF e nem pelos receptores trkA, sugerindo um mecanismo independente da via NGF/trkA. A diminuição da captação da glicose induzida pela cisplatina, pode estar associada à redução na expressão das proteínas relacionadas ao estado energético, sugerindo que a regulação negativa da AMPK ?, da fosfo-AMPK ? e da SIRT1 podem estar envolvidas no mecanismo de neurotoxicidade da cisplatina. A cisplatina também inibiu a captação do glutamato via EAAT2 de uma maneira não específica, sugerindo que outros processos podem ser modulados e participarem desta inibição. O CAPE atenuou os efeitos inibitórios da cisplatina sobre a diferenciação celular, sobre os marcadores da neuroplasticidade axonal (GAP-43, sinapsina I e sinaptofisina), sobre as proteínas do citoesqueleto (NF-200, ?-III-tubulina e F-actina) e também sobre os marcadores do perfil energético (AMPK ?, da fosfo- AMPK ? e da SIRT1). O CAPE também aumentou a viabilidade das células PC12 expostas à IC50 da cisplatina. O mecanismo neuroprotetor do CAPE é independente e não aditivo ao efeito do NGF, pode envolver a ativação dos receptores trkA, bem como das vias de sinalização neurotrófica MAPK/Erk e PI3K/Akt. Tais resultados sugerem a contribuição da neuroplasticidade no mecanismo de neuroproteção do CAPE contra a neurotoxicidade induzida pela cisplatina.