Modulação do fenótipo dependente do HPV16, pela expressão de HAI-1, em células-tronco epiteliais

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Gomes, Bruno Belmonte Martinelli
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Cancer; HPV; Proteases; Câncer; HPV; Proteases
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-19072018-155659/

Os carcinomas de cabeça e pescoço, causados principalmente pelo tabaco e pela infecção por HPV, além da predisposição genética, figuram como a sexta maior causa de câncer no mundo. Este tipo de neoplasia maligna acomete cerca de 600 mil novas pessoas por ano e é caracterizada por apresentar baixas taxas de sobrevida. Essas baixas taxas se devem, principalmente, a (i) ausência de biomarcadores; (ii) diagnóstico tardio; e (iii) inespecificidade de tratamento. Não somente as altas taxas de mortalidade acompanham a doença, mas também de morbidade, devido ao fato de áreas nobres do organismo serem danificadas em consequência do tratamento cirúrgico agressivo utilizado e que, em combinação com a radioterapia, interferem em processos fisiológicos de grande importância como a fala e a deglutição. Ainda, o comportamento tumoral, mais ou menos agressivo, é resultado do desequilíbrio na expressão de diversos genes e proteínas. Neste cenário, muitas serino proteases, em conjunto com seus inibidores e substratos, estão alteradas durante o processo de carcinogênese. Destacamos a via da matriptase, uma serino protease transmembrana que ativa vias relacionadas à proliferação e sobrevivência celulares, e que se encontra superexpressa em diferentes casos de câncer. A interação entre a protease e seu inibidor cognato HAI-1 tem grande importância no prognóstico e evolução de diferentes carcinomas. Além disso, sabe-se que a superexpressão de HAI-1 tem efeito protetivo sobre lesões causadas pelo aumento nos níveis de matriptase, além de estar imunohistologicamente aumentado em carcinomas cervicais, cuja etiologia envolve a infecção por HPV em mais de 90% dos casos. Neste contexto, e considerando o potencial tumorigênico do HPV para os carcinomas de cabeça e pescoço, utilizamos, neste trabalho, camundongos transgênicos que expressam HAI-1 sob o promotor da queratina 5 (K5-HAI-1) e camundongos que expressam as oncoproteínas E6 e E7 do HPV16 sob o promotor da queratina 14 (K14- HPV), para avaliar o possível efeito modulador de HAI-1 sobre o fenótipo causado pelos oncogenes do HPV16. Para tanto, observamos os efeitos da co-expressão dos transgenes no desenvolvimento dos animais e analisamos quantitativamente a evolução das lesões espontâneas causadas pelos oncogenes virais, na presença ou ausência do transgene de HAI-1. Os resultados indicam que os diferentes animais transgênicos se desenvolvem de maneira semelhante, e que a expressão de HAI-1 em células tronco epiteliais parece não interferir no surgimento e na progressão de lesões epiteliais, características da expressão de E6 e E7 nas mesmas células precursoras do epitélio.