Utilização de modelo in vivo para o estudo dos efeitos da modulação de HOXD10 em osteossarcoma pediátrico

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Cândido, Marina Ferreira
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: HOXD10; Metástase; Metastasis; Osteosarcoma; Osteossarcoma; RNA-seq
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-03022023-100153/

Embora as estratégias terapêuticas multimodais tenham evoluído significativamente, cerca de um terço dos pacientes pediátricos diagnosticados com ostessarcoma (OS) são acometidos por recorrência pós-cirúrgica e metástases nos pulmões e ossos distantes, sendo a taxa de sobrevida nesses casos de apenas 20%. Ao longo da última década, diferentes estudos têm apontado a desregulação das vias de sinalização que controlam o desenvolvimento embrionário normal como uma característica intrínseca da patofisiologia dos tumores pediátricos. Nesse contexto, estudos preliminares do nosso grupo mostraram que a desregulação de gene HOXD10, um participante ativo no desenvolvimento do esqueleto axial e apendicular, é comum em OS, com altos níveis de expressão quando comparado ao tecido ósseo maduro. Apesar disso, em termos de expressão proteica, existe uma correlação inversa: menores níveis de HOXD10 denotam características de pior prognóstico, como maior volume tumoral, pior resposta Huvos e menor sobrevida. Essa associação também foi corroborada in vitro, sendo que o silenciamento de HOXD10 afeta positivamente a viabilidade e proliferação, a capacidade clonogênica, e a invasividade da linhagem celular SAOS-2. Dessa forma, o presente trabalho objetivou investigar os efeitos da modulação de HOXD10 no estabelecimento tumoral, invasão e progressão da doença in vivo utilizando o modelo de indução de OS por injeção intratibial; assim como identificar genes diferencialmente expressos e possíveis vias de sinalização afetadas em decorrência da diminuição da expressão desse fator de transcrição De maneira geral, evidenciamos que o silenciamento de HOXD10 leva de fato à um aumento na capacidade proliferativa e de metástase para órgãos distantes no nosso modelo. Além disso, a partir do sequenciamento de RNA observamos que baixos níveis de HOXD10 podem levar à desregulação da expressão de componentes do spliceossomo e do proteassoma, com alterações no processamento e apresentação de antígenos por MHC classe I e diminuição de proteínas da matriz extracelular, todos os quais, conjuntamente, levariam à maior agressividade no osteossarcoma pediátrico.