Efeitos crônicos da infecção pelo vírus da Chikungunya na modulação da resposta imune e persistência viral

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Gomes, Isabel Cristina Guerra
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Adaptive immune response; Chikungunya; Chronic animal model; Modelo animal crônico; Persistência viral; Resposta imune adaptativa; Viral persistence
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-28012022-120553/

A infecção pelo vírus da chikungunya (CHIKV) em humanos é geralmente caracterizada por um breve viremia, seguida de um rápido clearence viral. Apesar do quase imediato controle viral sistêmico, estudos sugerem a persistência do CHIKV em humanos e primatas não-humanos em reservatório imunológicos. A fase crônica da infecção por CHIKV e pelo vírus do Ross River (RRV), alfavírus artritogênicos, possui características similares à desregulação da reposta imune observada na artrite reumatoide (AR). O desenvolvimento de uma poliartralgia persistente em número considerável de pacientes possui um grande impacto social e econômico. Assim, potencialmente, a permanência viral pode estar relacionada com a manutenção da resposta inflamatória exacerbada por longos períodos. Sabe-se que a migração de células T CD4+ para a cápsula articular ocorre durante a primeira semana de infecção, e correlaciona-se negativamente com o pior prognóstico da chikungunya. Contudo, pouco se sabe sobre o papel dos subtipos das células T na fisiopatologia da doença. Uma vez que não existiam modelos de camundongos que permitissem o estudo da artrite crônica induzida pelo CHIKV, nosso objetivo foi desenvolver e caracterizar a resposta de células T e persistência viral em um modelo animal crônico. Portanto, em nosso estudo, desenvolvemos um novo modelo animal para o estudo da chikungunya crônica, que é capaz de recapitular os sinais comumente observados na artrite crônica da chikungunya em humanos. Os nossos resultados demonstram a importância das células T CD4+ para a patogenia da doença crônica da chikungunya em camundongos, especificamente células Th17, dados corroborados em humanos. Alguns dados sugerem que a infecção por CHIKV regula negativamente a produção de citocinas essenciais na regulação de resposta de células Th17, tais como, IL-10, IL-27 e IL-35. Adicionalmente, nossos resultados demonstraram que, de forma dependente da expressão de IFITM3, os macrófagos e células sinoviais são reservatórios virais e passíveis a replicação viral de alfavírus artritogênicos. Macrófagos infectados mantém o microambiente extremamente inflamatório através da produção de citocinas inflamatórias como o IL-6, e quimiocinas como CCL5 e CCL20, estimulando um maior recrutamento de infiltrado de células T na sinovias infectadas com o CHIKV, mesmo após o controle viral sistêmico. Em conclusão, esses dados demonstram que no nosso modelo animal a artrite crônica induzida por CHIKV é dependente da sinalização de IL-17 pelas células Th17, e que a persistência viral em macrófagos sinoviais mantém o microambiente inflamatório propicio para a manutenção do recrutamento das células T para a região sinovial.