Influência da disbiose intestinal no risco cardiovascular em modelo experimental híbrido de doença hepática gordurosa não-alcoólica em ratos

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Longo, Larisse
• Orientador(a): Álvares-da-Silva, Mário Reis
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Non-alcoholic fatty liver disease; Cardiovascular risk; Figado gorduroso; Doenças cardiovasculares; Dieta hiperlipidica
• Palavras-chave em Inglês: Gut microbiota; High-fat diet; Choline-deficient
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/188642

Introdução: A doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA) é uma doença hepática progressiva que é considerada um fator de risco para o desenvolvimento de doença cardiovascular (DCV). Transtornos do eixo fígado-intestino, incluindo a disbiose intestinal, têm sido associados à DHGNA e DCV. Objetivos: Desenvolver um modelo experimental de DHGNA de origem metabólica que permita avaliar, na sequência, fatores relacionados à DCV, como índices aterogênicos, inflamação hepática e sistêmica e disfunção endotelial, bem como a associação entre a composição e a diversidade da microbiota intestinal e sua relação com o risco de desenvolvimento de DVC. Métodos: Ratos Sprague Dawley, adultos e machos, foram randomizados em dois grupos (n=10): controle, alimentado com dieta padrão, e intervenção, que recebeu dieta hiperlipídica deficiente em colina. O experimento teve duração de 16 semanas e após os animais foram eutanasiados. Os materiais biológicos foram coletados e armazenados até a realização das avaliações bioquímicas, inflamatórias, histológicas e da microbiota fecal. Resultados: Os animais do grupo intervenção apresentaram significativo aumento no delta de índice de Lee (p = 0,017), circunferência abdominal (p < 0,001), acúmulo de tecido adiposo abdominal (p < 0,001), bem como elevação dos níveis séricos de alanina aminotransferase (p = 0,010), glicemia (p = 0,013), colesterol total (p = 0,033), lipoproteína de baixa densidade (p = 0,011) e triglicerídeos (p = 0,011) e diminuição dos níveis séricos de lipoproteína de alta densidade (p = 0,006), similares às observadas na DHGNA em humanos. Todos os animais do grupo intervenção desenvolveram DHGNA, com ou sem a presença de esteato-hepatite, enquanto no grupo controle não houve qualquer alteração histológica. Houve aumento significativo no grupo intervenção dos índices aterogênicos, coeficiente aterogênico (p < 0,001), índice de risco Castelli-I (p < 0,001) e índice de risco Castelli-II (p < 0,001), além de aumento significativo na concentração dos marcadores de inflamação e disfunção endotelial sistêmica, interleucina (IL)-1β (p < 0,001), proteína quimiotática de monócitos-1 (p < 0,001), inibidor tecidual de metaloproteinases-1 (p < 0,001) e inibidor do ativador de plasminogênio-1 (p < 0,019). Houve um aumento na expressão gênica hepática do receptor toll like (TLR)-4 (p = 0,041), TLR-9 (p = 0,033), fator de diferenciação mielóide-88 (p = 0,001), receptor do tipo NOD-proteína-3 (p = 0,019), capase-1 (p < 0,001), fator de necrose tumoral-α (p = 0,028), IL-6 (p = 0,013) e IL-18 (p = 0,007), além da diminuição das expressão do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma-α (p = 0,008) em relação ao grupo controle. Observamos aumento significativo de miR-122 (p = 0,041) e miR-33a (p = 0,001) no grupo intervenção, e o inverso foi observado para miR-145 (p = 0,010) e miR-126 (p < 0,001). O grupo intervenção, apresentou diminuição significativa da diversidade bacteriana fecal e menor abundância relativa do filo Firmicutes (p = 0,040), o que se correlacionou com a gravidade histológica da DHGNA. Conclusão: O grupo intervenção apresentou alterações bioquímicas, inflamatórias e histopatológicas similares àquelas observadas na DHGNA em humanos. Houve neste grupo, um aumento da obesidade visceral, dislipidemia, hiperglicemia, inflamação hepática e sistêmica, disfunção endotelial e um maior risco de desenvolvimento de DCV. Este modelo experimental, poderia ser utilizado no entendimento da fisiopatologia da DHGNA e sua evolução, bem como para estudos terapêuticos pré-clínicos que visem à cardioproteção na DHGNA, um desfecho habitualmente não avaliado em ensaios clínicos em humanos.