Avaliação do potencial teratogênico e preventivo dos efeitos do ZIKV de dois compostos farmacológicos : um estudo em embriões de galinha

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Oliveira, Maikel Rosa de
• Orientador(a): Fraga, Lucas Rosa
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Infecção por Zika virus; Microcefalia; Estruturas embrionárias; Zika virus; Modelos animais de doenças; Antivirais
• Palavras-chave em Inglês: Congenital ZIKV syndrome; Microcephaly; Chicken embryos; ZIKV; Animal models of CZS; Antiviral drugs
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/271329

O Zika Vírus (ZIKV) é um teratógeno humano responsável pela síndrome congênita do ZIKV (SCZ), promovendo microcefalia em recém-nascidos expostos ao vírus durante a gravidez. Até o momento, não existe nenhum fármaco ou vacina que seja utilizado para prevenir ou minimizar os efeitos nocivos causados pelo ZIKV no desenvolvimento embrionário humano. Desta maneira, a avaliação de fármacos conhecidos ou o desenvolvimento de novas moléculas seguras e com efeitos antivirais se reveste de fundamental importância. Neste contexto, dois compostos farmacológicos, TH5487 e TH6744 foram recentemente desenvolvidos e se mostraram antivirais em culturas celulares. Porém, para a continuidade do desenvolvimento destas moléculas, testes em modelo animal são necessários. Os embriões de galinha são um modelo experimental de fácil manipulação e acesso, sendo utilizados em diversos estudos de segurança e eficácia de fármacos. Além disso, há modelos de SCZ em embriões de galinha, o que permite a avaliação da segurança e da eficácia de fármacos antivirais. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar, in vivo, a segurança e o potencial antiviral dos compostos TH5487 e TH6744 utilizando embriões de galinha como modelo experimental. Para isso, duas etapas de experimêntos foram realizadas conforme descrito a seguir. Na primeira etapa avaliou-se o potencial teratogênico de ambos os compostos, utilizando diferentes concentrações (10 μM, 20 μM e 40 μM) de cada fármaco, aplicadas em embriões de galinha no estágio HH 16-18. Os embriões foram acompanhados por sete dias e ao final foram comparados aos controles em diferentes desfechos: mortalidade, crescimento e taxa de anomalias congênitas. Na segunda etapa, foi verificado o potencial dos compostos na dose mais alta testada (40 μM) em reduzir ou resgatar as anomalias de desenvolvimento causadas pela exposição embrionária ao ZIKV. Embriões de galinha no estágio HH 10–12 foram expostos ao ZIKV ou ao meio de cultura (controles) e após 24 horas pós-infecção (hpi) ou 72hpi foram expostos ao fármaco ou ao veículo apenas (controles). Os embriões foram avaliados após 96hpi e comparados quanto ao tamanho do mesencéfalo. Como resultados, foi possível observar que ambos compostos não afetaram a sobrevivência, o desenvolvimento e o crescimento dos embriões de galinha, 6 mostrando-se não teratogênicos nesta espécie animal. Além disso, observou-se que ambos foram capazes de reduzir os efeitos danosos que o ZIKV causou no desenvolvimento encefálico dos embriões testados. Verificou-se que embriões tratados com TH5487 apresentam tamanho encefálico semelhante a controles quando o composto foi aplicado em 24hpi ou 72hpi e que embriões expostos a TH6744 apresentaram tal fenótipo apenas quando o fármaco foi aplicado em 24hpi, demonstrando um efeito tempo-dependente. Concluindo, os dois compostos investigados não se mostraram teratogênicos, apresentaram potencial antiviral, minimizando os efeitos causados pelo ZIKV e recuperando o tamanho médio do mesencéfalo.