Avaliação de variantes genéticas em ABCA1, CYP2C19, PKNOX1 e SERPINB2 e associação com neuropatia periférica no tratamento com talidomida e/ou bortezomibe em pacientes com mieloma múltiplo

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Paula, Patrícia Boni de
• Orientador(a): Vianna, Fernanda Sales Luiz
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Mieloma múltiplo; Neuropatias periféricas; Talidomida
• Palavras-chave em Inglês: ABCA1; CYP2C19; PKNOX1; SERPINB2
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/254089

O tratamento do Mieloma Múltiplo (MM) é baseado no transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH) e esquemas de quimioterapia. No entanto, um dos efeitos adversos mais importantes do tratamento é a neuropatia periférica (NP), uma condição caracterizada pela degeneração dos nervos periféricos e que acomete de 30-68% dos pacientes. A talidomida e o bortezomibe são utilizados em diferentes esquemas terapêuticos no tratamento do MM e são os principais responsáveis pela NP. Variantes em genes que codificam enzimas que atuam no metabolismo desses medicamentos ou genes que desempenham papel fundamental na ação desses fármacos podem ser fontes de variação da resposta terapêutica individual. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre as variantes CYP2C19*2 (rs4244285), rs363717 (ABCA1), rs2839629 (PKNOX1), rs6103 (SERPINB2) e a ocorrência de NP em pacientes com MM que realizaram esquemas de tratamento incluindo talidomida e/ou bortezomibe. Foram recrutados para este estudo 87 pacientes com MM. Realizamos uma análise descritiva da amostra e um teste qui-quadrado para avaliar a associação entre as variantes e a ocorrência de NP. Curvas de sobrevida foram realizadas através do teste de Kaplan-Meier para avaliar sobrevida global, sobrevida de pacientes submetidos ao TACTH e influência do genótipo de CYP2C19*2 na sobrevida. O estadiamento desses pacientes de acordo com os sistemas Durie & Salmon Staging (D&S) e International Staging System (ISS) revelou que 84% dos pacientes encontrava-se no estádio III para D&S e 51% no estádio III para ISS. O principal protocolo de terapia de indução utilizado foi ciclofosfamida, talidomida e dexametasona (54%) e 50% dos pacientes atingiram pelo menos uma resposta parcial muito boa após a indução. A sobrevida global média foi de 13,3 anos (DP 10,7-15,8) e a sobrevida média do grupo que realizou TACTH foi de 13,7 anos (DP 11-16,4). Nos pacientes que não foram submetidos ao TACTH a média de sobrevida foi de 7,3 anos (DP 5,7-8,9). Neste estudo não encontramos associação estatisticamente significativa entre as variantes genéticas e a ocorrência de NP, mas nossos dados sugerem uma possível relação do genótipo heterozigoto de CYP2C19*2 e maior sobrevida global. De maneira complementar às análises moleculares nós realizamos uma análise de expressão diferencial e coexpressão para identificar novos genes alvo. Utilizamos dados de um estudo depositado em banco de dados públicos e realizamos as análises através do software RStudio Desktop v.1.0.1. em linguagem R. As análises in silico indicaram uma relação entre os genes MAP2K4 e ASPN na presença de NP quando avaliamos a coexpressão. Acreditamos que este estudo possa contribuir com a busca de biomarcadores de resposta ao tratamento e apesar de serem necessários mais estudos, nossos dados sugerem novas hipóteses para explicar os fatores genéticos envolvidos na reposta ao tratamento do MM, assim como influência na sobrevida.