Investigação de variantes em genes da via de clivagem da ataxina-3 como fatores modificadores de fenótipo na Doença de Machado Joseph

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Martins, Ana Carolina
• Orientador(a): Jardim, Laura Bannach
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ataxias espinocerebelares; Doença de Machado-Joseph; Calpaína
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/254320

A proteólise mediada pelas calpaínas foi proposta como modulador da patogênese da ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3/MJD), um distúrbio devido à expansão repetida CAG (CAGexp) no gene ATXN3. A calpaína-2 (CAPN2) promove a translocação do ataxina-3 mutante para o núcleo e sua agregação. A calpastatina (CAST) é um inibidor endógeno da calpaína. Nosso objetivo foi investigar se os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs17599 no CAPN2 e rs27852 e rs1559085 no CAST modulam a idade de início (AO - do inglês, age at onset) e a progressão da doença em indivíduos sintomáticos SCA3/MJD. A idade de início residual (RAO) - AO observada menos a AO prevista com base no CAGexp - foi usada para evitar o efeito relacionado ao CAGexp. A progressão da doença foi medida em um subgrupo pelas pontuações anuais do Neurological Examination Score for Ataxia Spinocerebellar (NESSCA). Trezentos e seis indivíduos com SCA3/MJD foram incluídos. Seis homozigotos GGrs1559085 (de 6 famílias) iniciaram a doença mais tarde que os outros indivíduos - sua média (DP) de RAO foi de +4,32 (3,65) versus -1,39 (7,99) anos (p = 0,01). Um haplótipo com SNPs no CAST foi construído: portadores e não-portadores de Crs27852/Grs1559085 apresentavam RAOs de 0,34 (7,90) e -1,74 (7,93) anos (p = 0,065). Não foram observadas diferenças significativas entre as pontuações longitudinais do NESSCA de 16 portadores e 58 não-portadores de Crs27852/Grs1559085. Concluímos que o alelo Grs1559085 no CAST está relacionado a variações na AO de indivíduos sintomáticos SCA3/MJD, independentemente dos efeitos do CAGexp. O efeito Grs1559085 foi significativo no modelo recessivo, mas não podemos descartar um efeito gradiente relacionado à codominância.