Biomarcadores na Doença de Machado-Joseph

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Furtado, Gabriel Vasata
• Orientador(a): Pereira, Maria Luiza Saraiva
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ataxias espinocerebelares; Doença de Machado-Joseph; Biomarcadores
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/198897

A doença de Machado-Joseph (MJD), também conhecida como ataxia espinocerebelar do tipo 3 (SCA3), é uma doença neurodegenerativa de início tardio. SCA3/MJD é a mais comum dentre as ataxias espinocerebelares no mundo, tendo uma alta prevalência no sul do Brasil (seis casos em cada 100.000 indivíduos). SCA3/MJD é caracterizada por degeneração do cerebelo e o principal sintoma é a ataxia; no entanto, os sintomas são variados. A doença inicia normalmente entre os 30-40 anos de idade, podendo se manifestar em qualquer idade até na infância e apresenta uma progressão lenta. A doença é causada por uma mutação no gene ATXN3, onde uma expansão de repetições CAG (acima de 52 repetições) leva o indivíduo a manifestar a doença em algum momento da vida, sendo que o número de repetições CAG está associado à idade de início e gravidade da doença. No entanto, o fato das repetições CAG não explicarem completamente essas características e a progressão da doença ser lenta, se faz necessário o estudo de biomarcadores para identificação do início da doença e sua progressão. Nesta tese, serão abordados possíveis biomarcadores de estado e progressão na SCA3/MJD. Através da revisão de estudos com biomarcadores em SCA3/MJD, identificou-se que a proteína NSE, a glutationa peroxidase, o reflexo vestíbulo-ocular e vídeo-oculografia são bons candidatos a biomarcadores de estado da doença e as escalas clínicas ainda são os melhores biomarcadores de progressão. Analisando a composição corporal, foi identificado que o IMC está associado a repetições CAG expandidas. No entanto, não achamos associação com a doença, provavelmente devido à seleção dos nossos casos. Além disso, os indivíduos com SCA3/MJD apresentaram maior sensibilidade periférica à insulina quando comparados aos controles. Essa sensibilidade não está associada ao índice de massa corporal (IMC) e se correlaciona com a idade e gravidade da doença. O estudo de proteínas apresentou alteração em algumas neurotrofinas, onde NGF mostrou níveis mais baixos em pacientes com SCA3/MJD do que em controles, além de diminuir os níveis ao longo de 48 semanas. Uma correlação positiva foi observada entre NGF e Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxia (NESSCA), além de uma correlação inversa entre BDNF e Scale for the assessment and rating of ataxia (SARA). Além disso, confirmamos níveis mais elevados de NSE. O CTNF diminui com a idade em controles, mas correlação semelhante em SCA3/MJD não atingiu significância estatistica. A análise de mRNA mostrou que pacientes com SCA3/MJD apresentam expressão reduzida de HDAC6 e que o uso de lítio aumenta a expressão dos genes HDAC6 e de GSK3β. O presente trabalho inclui o estudo de um amplo espectro de possíveis biomarcadores e é um dos poucos estudos que inclui análises prospectivas. Candidatos a biomarcadores de estado e progressão foram apresentados nesse estudo, contribuindo para a compreensão da fisiopatologia da doença e para possível uso em futuros ensaios clínico.