A doença cardiovascular em camundongos com Mucopolissacaridose tipo I : o efeito do losartan e do propranolol

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2020
Autor(a) principal: Gonzalez, Esteban Alberto
Orientador(a): Matte, Ursula da Silveira
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/250255
Resumo: A Mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene IDUA que codifica para a enzima lisossômica α-L-iduronidase, a qual está envolvida na degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato. Esta deficiência enzimática resulta no acúmulo progressivo e multisistêmico de GAGs afetando a estrutura e funcionamento de diversos tecidos e órgãos. As anormalidades cardiovasculares são comuns em pacientes com MPS I e uma das principais causas de morte. No entanto, o mecanismo que leva à disfunção cardíaca e vascular nas MPS é complexo e não é completamente compreendido. Os receptores associados a proteína G (GPCR) e seus componentes intracelulares têm um papel relevante tanto em processos fisiológicos quanto patológicos e poderiam contribuir no desenvolvimento das patologias cardiovasculares na MPS I. Neste trabalho investigamos o papel dos receptores da angiotensina I (AT1) e dos beta receptores (β-AR), através da inibição com losartan ou propranolol, na doença cardíaca e vascular em camundongos MPS I. Na aorta, o tratamento com losartan melhorou a dilatação vascular possivelmente através da normalização das alterações estruturais observadas na fibra de elastina. Ambos tratamentos melhoraram as anormalidades cardíacas através da prevenção da dilatação do ventrículo esquerdo e da melhora da função contrátil, sem alterar a espessura das valvas cardíacas. Os camundongos MPS I apresentaram redução da ativação de AKT e ERK1/2, um aumento da atividade das catepsinas, mas não foram observadas alterações na atividade de metaloproteinases. O tratamento com losartan restaurou os níveis de ativação da ERK1/2 e reduziu a atividade das catepsinas totais no coração. No entanto nenhuma alteração nessas proteínas foi observada após o tratamento com propranolol. Mesmo considerando o efeito benéfico do propranolol sobre o coração, nossos resultados mostram um papel ainda mais relevante do receptor AT1 na patologia cardiovascular, o que foi evidenciado pela melhora tanto no coração quanto na aorta de camundongos MPS I após o tratamento com losartan. Assim, nossos achados sugerem que losartan pode ser considerado um candidato ao tratamento adjuvante da MPS I.