Caracterização da função cardiovascular em modelo murino de Mucopolissacaridose tipo II

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Tavares, Angela Maria Vicente
• Orientador(a): Baldo, Guilherme
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Mucopolissacaridose II; Modelos animais de doenças; Doenças cardiovasculares; Camundongos
• Palavras-chave em Inglês: Mucopolysaccharidosis type II; Aortic root dilation; Ejection fraction; Cardiovascular diseases; Glycosaminoglycans
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/263368

A mucopolissacaridose tipo II (MPS II) ou síndrome de Hunter é uma doença genética ligada ao X, causada por mutações no gene IDS que codifica a enzima Iduronato-2-sulfatase (IDS). A enzima IDS é responsável pela degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs) lisossomais, heparan sulfato (HS) e dermatan sulfato (DS). A deficiência da enzima leva ao acúmulo progressivo de GAGs nos diversos tipos celulares, afetando a estrutura e a função de múltiplos órgãos e tecidos. Os desfechos cardiovasculares são comumente observados em pacientes com MPS II, sendo uma das principais causas de morbimortalidade entre estes pacientes. Tendo em vista as várias alterações cardíacas apresentadas e o fato de que as terapias existentes possuem baixa eficácia sobre os danos resultantes da doença no sistema cardiovascular, a caracterização dessas modificações em modelos animais tem grande relevância. O modelo animal murino de MPS II reproduz o fenótipo mais grave da doença, o que corresponde à forma neuronopata da MPS II. Os camundongos MPS II (knockout para enzima IDS) têm sido amplamente utilizados para avaliar a ocorrência de distúrbios em órgãos e tecidos afetados pela deficiência da enzima, como doenças neurológicas e esqueléticas. Entretanto, as alterações cardiovasculares e sua progressão, nestes animais, não são totalmente conhecidas. Portanto, o objetivo deste trabalho foi caracterizar as alterações cardiovasculares presentes no modelo animal de MPS II em diferentes momentos, explorando possíveis mecanismos fisiopatológicos. Para tanto, foram realizadas análises bioquímicas, histológicas e funcionais do músculo cardíaco e principais valvas e artérias. Foram encontradas anormalidades funcionais nos tempos avaliados, 6, 8 e 10 meses de idade que incluíram dilatação cardíaca e aórtica e também redução do débito cardíaco e da Fração de Ejeção. Análises histológicas mostraram quebra de elastina na artéria aorta, desarranjo das fibras musculares e presença de vacúolos no tecido cardíaco. As análises bioquímicas mostraram ainda que a atividade de catepsina B, uma protease lisossomal, bem como outras catepsinas, estavam aumentadas no tecido cardíaco. Os resultados deste trabalho levaram a conclusão de que os desfechos cardiovasculares da MPS II podem ser observados a partir dos 6 meses de idade e são progressivos. Além disso, o modelo mimetiza os desfechos cardiovasculares da MPS II, semelhantes ao observado em seres humanos portadores da doença.