Estudo de mutações de resistência ao tratamento com drogas de ação direta em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C genótipo 3

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Campos, Guilherme Rodrigues Fernandes
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: HCV; Genótipo 3; Mutação de resistência; Daclatasvir; Sofosbuvir; Genotype 3; Resistance associated mutations
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/193240

O tratamento do HCV com antivirais de ação direta (DAAs) resulta em uma resposta virológica sustentada (RVS) que varia de acordo com o genótipo viral. Dentre os genótipos, o genótipo 3 é o segundo mais prevalente no Brasil e o que apresenta a menor RVS. É o responsável por quase 24% dos casos de infecção no país e a literatura possui poucos dados que expliquem essa menor resposta e maior taxa de escape ao tratamento. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi analisar os vírus do genótipo 3 circulantes em pacientes brasileiros, sob tratamento com Daclatasvir (DCV) e/ou Sofosbuvir (SOF), para analisar mutações já descritas associadas à resistência e identificar novas mutações que confiram resistência dentro da NS5A e NS5B, investigando in vitro o comportamento dessas substituições. Dos pacientes inclusos no trabalho, a taxa de recidiva foi de 11,9%, onde a falha no tratamento foi relacionada com diversos fatores, e a presença de mutações associadas à resistência foi um deles. Mutações de resistência descritas na literatura foram observadas para a NS5A nos sítios 30, 62 e 93, onde o último apresentou mutações somente após a administração medicamentosa, indicando uma possível ação da pressão seletiva. Para a NS5B, as substituições foram detectadas nas posições 159, 421 e 554, onde somente a primeira foi mantida após o tratamento. Entre as mutações não conhecidas, S98G se mostrou promissora devido a sua alta frequência em pacientes recidivantes, antes e após o tratamento. As análises in vitro revelaram que S98G apresenta efeito compensatório na replicação viral, sem fenótipo de resistência quando isolada, mas quando presente em conjunto com Y93H, aumentou ainda mais a resistência ao DCV. Utilizando uma nova abordagem in vitro a partir da clonagem do domínio I da NS5A proveniente das amostras clínicas, mutações descritas e não descritas foram selecionadas pela pressão do tratamento com DCV. Os resultados desse estudo abrem possibilidades para compreender um pouco melhor o comportamento viral durante o tratamento, além de entender melhor a dinâmica de seleção de mutações. Dessa forma é possível mapear a frequência de circulação de mutações descritas na literatura e descrever possíveis novas mutações de resistência, delineando assim estratégias terapêuticas mais seguras para evitar o escape do tratamento.