Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: |
2022 |
Autor(a) principal: |
Cucielo, Maira Smaniotto |
Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
Tipo de documento: |
Tese
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Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
Idioma: |
por |
Instituição de defesa: |
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
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Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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Departamento: |
Não Informado pela instituição
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País: |
Não Informado pela instituição
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Palavras-chave em Português: |
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Link de acesso: |
https://hdl.handle.net/11449/251742
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Resumo: |
O câncer de ovário (CO) é a malignidade ginecológica que mais acomete mulheres e a quinta causa de morte por câncer devido a rápida progressão e resistência aos tratamentos. A melatonina, um neurohormônio secretado pela glândula pineal e tecidos extrapineais, tem mostrado propriedades antitumorais em ensaios in vitro e in vivo. Assim, o objetivo do estudo foi avaliar se a influência da terapia com melatonina sobre a apoptose, ciclo celular, migração/invasão, integridade mitocondrial, metabolismo energético e sinalização celular em células de carcinoma ovariano humano (SKOV-3) é dependente da ativação dos receptores MT1. Para isso, as células SKOV-3 foram expostas a diferentes concentrações de melatonina (1.6, 3.2 e 4 mM) em duas condições: células com expressão dos receptores MT1 e células silenciadas para os receptores MT1 através do RNA de interferência. A melatonina diminuiu a viabilidade celular, e aumentou as taxas de apoptose e necrose em todos os grupos tratados com melatonina, independente da ativação de MT1. A melatonina diminuiu o número de células com capacidade migratória e invasiva, e a marcação com PI mostrou parada do ciclo celular pela redução do conteúdo de DNA nas fases S e G2/M em células SKOV-3 tratadas com 3,2 e 4 mM. As concentração das quinases Akt-ERK-PI3K, JNK, CREB e p38 diminuíram após o tratamento com melatonina. Os níveis intracelulares de melatonina foram reeestabelecidos após o tratamento com 3,2 mM. Houve uma diminuição no potencial de membrana mitocondrial nos grupos tratados com 4 mM. O consumo de glicose foi reduzido e a interconversão de lactato em piruvato aumentou após o tratamento com melatonina. Além disso, a atividade da enzima lactato desidrogenase diminuiu após tratamento com melatonina, mas aumentou significativamente após o silenciamento de MT1 em todas as doses. Análises usando GEPIA mostraram baixa expressão da enzima N-acetilserotonina O-metiltransferase (ASMT) em pacientes com CO. Com o auxílio da ferramenta UCSC XenaBrowser, mostramos uma correlação positiva entre o gene ASMTL humano e os genes da família transportadora de ATPases Na+/K+ (ATP1A1 e ATP1A3), gene da succinato desidrogenase (SDHD) e genes da piruvato desidrogenase (PDHA e PDHB). Concluímos que a melatonina possui papel antitumoral nas células SKOV-3 na presença e ausência dos receptores MT1 e, além disso, o silenciamento dos receptores parece modular mecanismos antitumorais podendo ser considerado um possível alvo terapêutico. O entendimento desses efeitos poderão trazer novas perspectivas para o tratamento do CO associado ao papel pleiotrópico da melatonina. |