Melatonina e seus receptores MT1 e MT2: efeitos na apoptose, proliferação e potencial migratório de células de carcinoma ovariano (linhagem SKOV-3)

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Cucielo, Maira Smaniotto
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Ovarian cancer; Melatonin; MT1 receptors; Warburh effect; Apoptosis; Câncer de Ovário; Melatonina; Receptor de melatonina MT1; Efeito Warburg; Apoptose
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11449/251742

O câncer de ovário (CO) é a malignidade ginecológica que mais acomete mulheres e a quinta causa de morte por câncer devido a rápida progressão e resistência aos tratamentos. A melatonina, um neurohormônio secretado pela glândula pineal e tecidos extrapineais, tem mostrado propriedades antitumorais em ensaios in vitro e in vivo. Assim, o objetivo do estudo foi avaliar se a influência da terapia com melatonina sobre a apoptose, ciclo celular, migração/invasão, integridade mitocondrial, metabolismo energético e sinalização celular em células de carcinoma ovariano humano (SKOV-3) é dependente da ativação dos receptores MT1. Para isso, as células SKOV-3 foram expostas a diferentes concentrações de melatonina (1.6, 3.2 e 4 mM) em duas condições: células com expressão dos receptores MT1 e células silenciadas para os receptores MT1 através do RNA de interferência. A melatonina diminuiu a viabilidade celular, e aumentou as taxas de apoptose e necrose em todos os grupos tratados com melatonina, independente da ativação de MT1. A melatonina diminuiu o número de células com capacidade migratória e invasiva, e a marcação com PI mostrou parada do ciclo celular pela redução do conteúdo de DNA nas fases S e G2/M em células SKOV-3 tratadas com 3,2 e 4 mM. As concentração das quinases Akt-ERK-PI3K, JNK, CREB e p38 diminuíram após o tratamento com melatonina. Os níveis intracelulares de melatonina foram reeestabelecidos após o tratamento com 3,2 mM. Houve uma diminuição no potencial de membrana mitocondrial nos grupos tratados com 4 mM. O consumo de glicose foi reduzido e a interconversão de lactato em piruvato aumentou após o tratamento com melatonina. Além disso, a atividade da enzima lactato desidrogenase diminuiu após tratamento com melatonina, mas aumentou significativamente após o silenciamento de MT1 em todas as doses. Análises usando GEPIA mostraram baixa expressão da enzima N-acetilserotonina O-metiltransferase (ASMT) em pacientes com CO. Com o auxílio da ferramenta UCSC XenaBrowser, mostramos uma correlação positiva entre o gene ASMTL humano e os genes da família transportadora de ATPases Na+/K+ (ATP1A1 e ATP1A3), gene da succinato desidrogenase (SDHD) e genes da piruvato desidrogenase (PDHA e PDHB). Concluímos que a melatonina possui papel antitumoral nas células SKOV-3 na presença e ausência dos receptores MT1 e, além disso, o silenciamento dos receptores parece modular mecanismos antitumorais podendo ser considerado um possível alvo terapêutico. O entendimento desses efeitos poderão trazer novas perspectivas para o tratamento do CO associado ao papel pleiotrópico da melatonina.