Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2023 |
| Autor(a) principal: |
Nascimento, Maurício Teixeira
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| Orientador(a): |
Carvalho, Lucas Pedreira de
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| Banca de defesa: |
Carvalho, Augusto Marcelino Pedreira de,
Pedreira de Carvalho, Lucas,
Cardoso, Thiago Marconi de Souza,
Borges, Valéria de Matos,
Gomes, Daniel Claudio de Oliveira,
Antonelli, Lis Ribeiro do Valle |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal da Bahia
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| Programa de Pós-Graduação: |
Pós-Graduação em Ciências da Saúde (POS_CIENCIAS_SAUDE)
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| Departamento: |
Faculdade de Medicina da Bahia
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufba.br/handle/ri/39729
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Resumo: |
Pacientes com leishmaniose cutânea (LC) apresentam resposta inflamatória exacerbada associada a danos teciduais e desenvolvimento de úlceras. Nos últimos anos, foram observadas taxas mais elevadas de falha terapêutica ao antimoniato pentavalente, mas a razão subjacente permanece pouco compreendida. Nossa hipótese é que pacientes com LC apresentem uma diminuição dos mecanismos regulatórios, permitindo assim que a inflamação perdure e a úlcera se desenvolva. Os objetivos do presente estudo foi avaliar o papel da sinalização Notch, ativação do PPAR-y pela pioglitazona e as funções da PGE2 na resposta inflamatória de pacientes com LC causada por L. braziliensis. Nós inicialmente descobrimos que a sinalização via receptor Notch 1 protege os pacientes com LC contra a resposta inflamatória patológica, enquanto o composto JLK6, um inibidor seletivo da gama-secretase que não interfere na sinalização de Notch, demonstrou diminuir a resposta inflamatória in vitro, sem alterar a carga parasitária nos monócitos após 72 horas. Posteriormente, mostramos que ativação do PPAR-γ pela pioglitazona, alterou o perfil dos monócitos para M2, diminuiu a resposta inflamatória sem afetar a morte da L. braziliensis por monócitos de pacientes com LC. Por fim, descobrimos que o aumento da COX-2/PGE2 está associado à gravidade da doença e à falha terapêutica na LC. Além disso, a neutralização da COX-2 pelo NS398, um AINE seletivo, aumentou a capacidade dos macrófagos em matar a L. braziliensis, diminuindo assim a produção de citocinas inflamatórias. Juntos esses achados revelam as vantagens de inibir o complexo gamma-secretase com o composto JLK6 sem interferir na sinalização Notch, ativar o PPAR-y com a pioglitazona e inibir a síntese de PGE2 por meio da neutralização da COX-2 com composto NS398. Tornando esses três compostos fortes candidatos à terapia adjuvante da LC. |
