Análise do perfil metabólico de macrófagos associados ao tumor: efeito das lipoxinas

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Brito, Natália Mesquita de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; BR; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biociências
• Palavras-chave em Português: Cancer; Tumor-associated macrophages; Inflammation; Metabolism; Lipoxin; Câncer; Macrófagos associados ao tumor; Inflamação; Metabolismo; Lipoxina; Lipoxinas; Macrófagos; Tumores; Neoplasias; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16122

No microambiente tumoral, a infiltração de células do sistema imunológico, como os macrófagos, pode promover ou inibir o desenvolvimento do câncer. A ativação diferencial de macrófagos é sustentada criticamente por alterações metabólicas intracelulares. Os macrófagos pró-inflamatórios M1 têm um perfil altamente glicolítico e apresentam um alto fluxo pela a via pentoses fosfato (PPP), apoiando suas funções citotóxicas. Por outro lado, os macrófagos M2 anti-inflamatórios dependem do metabolismo oxidativo. Os TAMs (macrófagos associados a tumores; do inglês tumor associated macrophages) desempenham um papel dominante como orquestradores da inflamação relacionada ao câncer, mas pouco se sabe sobre seu metabolismo. Em estudos anteriores, nosso grupo observou que as lipoxinas, mediadores pró-resolutivos, induzem a mudança do perfil de M2-like dos TAMs para um perfil semelhante ao M1, aumentando a produção de ROS e NO, prejudicando a progressão do tumor. Portanto, o objetivo deste estudo foi elucidar o perfil e as exigências metabólicas de TAMs, e analisar os efeitos da lipoxina sobre o metabolismo destas células. Para obtenção dos TAMs, macrófagos derivados de monócitos humanos foram estimulados e diferenciados à TAM com o meio condicionado de células tumorais MV3 (linhagem celular de melanoma humano). Estes TAMs, diferentemente dos macrófagos M2 clássicos (diferenciados pelo tratamento com IL-4), apresentaram alta atividade glicolítica, consumindo e secretando altos níveis de glicose e lactato, respectivamente. Além disso, essas células exibiram alta atividade da via mTOR / Akt e aumento na expressão de GLUT-1 e da enzima hexoquinase-2, além de apresentaram alta respiração mitocondrial e baixa absorção de ácidos graxos exógenos. Observamos ainda que a inibição da via glicolítica, mas não a inibição da fosforilação oxidativa ou da PPP, levou à diminuição da porcentagem de células positivas para marcadores M2 nos TAMs. Por outro lado, quando a PPP foi inibida, a lipoxina foi incapaz de restaurar as propriedades citotóxicas dos TAMs sobre as células tumorais, tais como a produção de ROS e NO. Em conjunto, nossos dados sugerem que os TAMs, embora se apresentem com perfil semelhante ao de macrófagos M2, diferentemente destes, dependem do metabolismo glicolítico para manter seu fenótipo e suportar suas funções. Mostramos ainda que o efeito da lipoxina, modificando o perfil funcional e fenotípico dos TAMs parece envolver um redirecionamento do metabolismo dessas células, desviando o fluxo para a via das PPP e assim aumentando sua atividade anti-tumoral.