Metformina, fígado e tecido adiposo marrom: lições do modelo de dieta com frutose em camundongos

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Mendes, Iara Karise dos Santos
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; Brasil; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biologia Humana e Experimental
• Palavras-chave em Português: Fructose; Fatty liver; Oxidative stress; Metformin; Brown adipose tissue; Frutose – Metabolismo; Esteatose hepática – Fisiopatologia; Stress oxidativo; Metformina – Metabolismo; Fígado – Metabolismo; Tecido adiposo marrom; Camundongos como animais de laboratório; Estresse oxidativo; CIENCIAS BIOLOGICAS::MORFOLOGIA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/21061

O consumo contínuo de frutose causa alterações metabólicas adversas e pode levar à doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Aqui, nosso objetivo foi investigar o papel do cloridrato de metformina em um modelo animal alimentado com uma dieta rica em frutose, com foco nos marcadores moleculares de lipogênese, beta-oxidação e defesas antioxidantes no fígado. Além disso, a estrutura e marcadores termogênicos do tecido adiposo marrom (TAM) foram estudados. Camundongos C57BL/6 machos, com três meses de idade, foram divididos em grupo controle (C, alimentado com dieta padrão para roedores) e frutose (F, alimentados com dieta rica em frutose) por dez semanas. Em seguida, cada grupo foi dividido, metade dos animais recebeu cloridrato de metformina (M, 250 mg/kg/dia), a outra metade recebeu veículo por mais oito semanas: controle (C), controle+metformina (CM), frutose (F) e frutose+metformina (FM). No fígado, a frutose aumentou a esteatose hepática, a resistência à insulina e diminuiu a sensibilidade à insulina, associada a elevadas expressões gênicas e proteicas relativas à lipogênese de novo e ao aumento da peroxidação lipídica. Além disso, a frutose diminuiu as expressões gênicas e proteicas de enzimas antioxidantes e de biogênese mitocondrial. A metformina reduziu a lipogênese de novo e aumentou a biogênese mitocondrial, aumentando assim a beta-oxidação e reduzindo a peroxidação lipídica. A metformina regulou positivamente a expressão e atividade de enzimas antioxidantes, fornecendo uma defesa contra o aumento da geração de espécies reativas de oxigênio. Portanto, uma redução significativa no acúmulo de triglicérides hepáticos, esteatose e peroxidação lipídica foi observada no grupo FM. Os coxins gordurosos e a adiposidade não se alteraram significativamente nos grupos, embora o grupo F tenha apresentado redução do consumo energético, e ambos os grupos F e FM apresentaram redução do gasto energético. A metformina aumentou a massa do TAM em CM e FM, associada a uma maior proliferação e diferenciação de adipócitos, em parte pela ativação do pAMK. A metformina também aumentou os marcadores termogênicos no TAM, através de estímulos adrenérgicos e fator de crescimento de fibroblastos 21. No TAM, a metformina reforçou a biogênese mitocondrial, a lipólise e a absorção de ácidos graxos. Esses achados permitem concluir que uma dieta rica em frutose afeta o fígado e o TAM, aumentando a lipogênese de novo, reduzindo as defesas antioxidantes e diminuindo a biogênese mitocondrial. O tratamento com metformina, mesmo na continuação da ingestão de frutose, pode reverter, pelo menos parcialmente, a lesão hepática e impedir a progressão da DHGNA para estados mais graves. Os efeitos da metformina não estão ligados a alterações na massa corporal, mas afetam a termogênese do TAM, a biogênese mitocondrial e a absorção de ácidos graxos