Biomarcadores circulantes em mulheres com lesões impalpáveis da mama

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Silva, Lucas Delmonico Rodrigues da
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Faculdade de Ciências Médicas; Brasil; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas
• Palavras-chave em Português: Impalpable breast lesions; Early detection; TP53; CDKN2A; PIK3CA; ATM; Lesões mamárias impalpáveis; Detecção precoce; CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/19949

O câncer de mama representa a primeira causa de morte por câncer no mundo para mulheres. Neste contexto, a detecção precoce do câncer de mama aumenta consideravelmente as chances de cura. Entretanto a caracterização das lesões iniciais e impalpáveis tem se tornado um desafio. Histologicamente estas lesões mesclam células agrupadas in situ e infiltrativas, sendo difícil a predição do seu potencial de evolução. A busca por marcadores tumorais circulantes vem sendo amplamente explorada na tentativa de minimizar procedimentos invasivos, repetitivos e tratamentos agressivos nestes casos. O objetivo do trabalho foi detectar candidatos a marcadores circulantes envolvidos no desenvolvimento de lesões impalpáveis mamárias BIRADS-3 e 4. Para este fim, foi realizado o perfil de metilação dos promotores dos genes CDKN2A (p14ARF e p16INK4A) e ATM; a detecção de mutações somáticas nos genes TP53 (éxons 4 ao 9), CDKN2A (éxons 1 ao 3), PIK3CA (éxons 9 e 20) no DNA de tecido tumoral e circulante e ainda, a identificação de proteínas diferencialmente expressas na saliva e no plasma das pacientes com lesões impalpáveis da mama. Em conjunto, estes objetivos geraram cinco publicações. Resumidamente duas coortes de mulheres (N=62 e N=56) foram avaliadas para a detecção de metilação nos promotores de CDKN2A (p14ARF e p16INK4A) e ATM. Para as duas coortes, as frequências de metilação no DNA do sangue foram de 41%-37,5%, 26%-27% e 41%-48% para os genes ATM, p14ARF e p16INK4a, respectivamente. A frequência de metilação encontrada nos tumores (N=62) foram de 1/62 (1,6%), 3/62 (4,8%) e 33/62 (53,2%) para os genes p14ARF e p16INK4a e ATM, respectivamente. Em relação a avaliação mutacional, os genes PIK3CA, TP53 e CDKN2A foram sequenciados (PCR-Sanger) em 58 mulheres com lesões impalpáveis (49 malignas e 9 benignas) com o respectivo DNA circulante livre. Um total de 37 mutações foram encontradas, sendo 8/58 (14%), 18/58 (31%) e 11/58 (19%) para os genes PIK3CA, TP53 e CDKN2A, respectivamente. Em relação aos dados proteômicos as principais proteínas diferencialmente expressas na saliva dos pacientes em comparação com os controles foram: α2-macroglobulina, ceruloplasmina, leukocyte elastase inhibitor, α‑enolase, e deleted in malignant brain tumors 1. Em relação ao plasma, a alfa-2-macroglobulina e a ceruplasmina estão em super expressão, enquanto outras proteínas, como haptoglobina, hemopexina e proteína de ligação à vitamina D estavam em baixa expressão comparadas com o controle. Baseados nestes resultados, a vitamina D foi dosada no plasma de 65 pacientes com lesões mamárias impalpáveis e em 20 controles. A prevalência de deficiência e/ou insuficiência de vitamina D em mulheres com lesões malignas e nos controles foram de 84% e 60%, respectivamente. Neste estudo os resultados são inéditos, entretanto os candidatos a biomarcadores descritos aqui carecem de maiores investigações para descrição e validação do seu envolvimento no desenvolvimento das lesões mamárias impalpáveis.