Síntese, caracterização, atividade ansiolítica e docking molecular da (2E,4E)-1-(2-hidroxifenil)-5-fenilpenta-2,4-dien-1-ona

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: ROMÃO, IVANA CARNEIRO
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso embargado
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual do Ceará
• Link de acesso: https://siduece.uece.br/siduece/trabalhoAcademicoPublico.jsf?id=108884

Os transtornos de ansiedade e estresse são os tipos mais frequentes de transtornos mentais observados nas sociedades ocidentais. Estudos com chalconas, pertencente à família dos flavonoides, têm mostrado resultados positivos no tratamento de sintomas da ansiedade. O uso de organismos-modelo experimentais é crucial para medir comportamentos semelhantes à ansiedade e na descoberta de novos fármacos, dentre eles o Zebrafish é bastante promissor. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi realizar a síntese e caracterização da chalcona (2E,4E)-1-(2-hidroxifenil)-5-fenilpenta-2,4-dien-1-ona (CHALCNM) para avaliar seu potencial ansiolítico frente ao Zebrafish (Danio rerio). A chalcona CHALCNM foi sintetizada com rendimento de 58%, e sua estrutura química foi determinada através dos dados de RMN de 1H e 13C e ATR-FTIR. No teste de Campo aberto foi analisado a atividade locomotora através da contagem do número de cruzamento de linhas (CL) de 0-5min. O efeito ansiolítico foi avaliado no teste claro/escuro, assim como o mecanismo via Gaba, após pré-tratamento com flumazenil. A interação CHALCNM/receptor GABAA foi analisada in silico pelo docking molecular. A chalcona CHALCNM não foi tóxica frente à Zebrafish até 96 h de análise (DL50&#707;40 mg/kg), contudo o reagente Cinamaldeído foi tóxico. CHALCNM (40 mg/kg; i.p.) diminuiu de forma significativa a atividade locomotora do Zebrafish. No teste de claro/escuro a CHALCNM (40 mg/Kg; i.p.) se mostrou ansiolítica , pois os animais tratados permaneceram maior parte do tempo de análise na zona clara do aquário. O flumazenil (40 mg/Kg; i.p.) reverteu significativamente (p<0,001) o efeito ansiolítico da CHALCNM (40 mg/Kg; i.p.), bem como reverteu o efeito ansiolítico do Diazepam. A reversão da ansiedade por flumazenil sugere que o efeito ansiolítico da CHALCNM seja mediado pelo receptor GABAA na região de ligação dos benzodiazepínicos. Os estudos de triagem virtual e perfil ADMET sugerem modelo farmacocinético baseado em uma alta biodisponibilidade oral e acesso ao sistema nervoso central (SNC), favorecido pela baixa polaridade topológica (TPSA &#8804; 75 Ų), e uma baixa incidência de hepatotoxicidade ao hospedeiro, sendo uma ferramenta farmacológica promissora frente ao sistema GABAérgico. No docking molecular, a chalcona teve maior afinidade pelo receptor GABAA comparado ao fármaco diazepam. Dessa forma, a chalcona CHALCNM foi atóxica e com efeito ansiolítico em zebrafish adulto, eficaz no tratamento da ansiedade, com seu efeito mediado via sistema GABAérgico.