Papel da Lipoxina A4 na fisiologia do sistema nervoso central e no dano cognitivo associado à neuroinflamação

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Leo, Luciana Magalhães
• Orientador(a): Bozza, Fernando Augusto, Pamplona, Fabricio Alano
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/12858

O papel da lipoxina A4 (LXA4) no sistema imunológico é bem estudado, mas o papel dessa molécula na fisiologia do sistema nervoso central (SNC) só foi abordado recentemente. Como um modulador alostérico positivo, a LXA4 produz efeitos canabimiméticos e pode, dessa forma, estar envolvida em vários aspectos de funções fisiológicas reguladas pelo sistema endocanabinóide (eCB). Nós investigamos essa hipótese analisando o comportamento de camundongos knockout (5-LO-/-) para a enzima 5-lipoxigenase (5-LO), que participa da síntese de LXA4. Ansiedade, consumo de água e alimento, locomoção, nocicepção e memórias aversivas são comportamentos reconhecidos como sob controle do sistema eCB e foram avaliados neste estudo. Nenhuma alteração foi observada no comportamento de 5-LO-/- em relação ao consumo de água e alimento e locomoção no teste de campo aberto. No entanto, o tratamento com LXA4 produziu efeito ansiolítico no labirinto em cruz elevada. Além disso, inibição farmacológica da 5- LO demonstrou um efeito ansiogênico em animais idosos, mas não em adultos jovens, indicando que a LXA4 endógena exerce um efeito regulatório sobre ansiedade de forma idade-dependente. Os animais 5-LO-/- apresentaram um aumento na sensibilidade e redução na tolerância à dor no teste de sensibilidade ao choque. Ainda, uma disfunção em memória de curto prazo e extinção de memória no teste de esquiva inibitória foi observada nos animais 5-LO-/-, indicando que a LXA4 pode agir na facilitação do aprendizado. Esse dado é de grande importância para o possível uso da LXA4 como tratamento do dano cognitivo decorrente de neuroinflamação O estudo da sepse nos revela que um estímulo inflamatório pode gerar produção exacerbada de moléculas pró-inflamatórias no SNC, o que causa neuroinflamação e disfunção cognitiva. A LXA4 é uma boa candidata como alvo de terapia para o dano cognitivo decorrente de neuroinflamação, uma vez que tem potencial anti-inflamatório e neuroprotetor por ação em receptores ALX e CB1, respectivamente. Neste estudo foi possível observar queda na produção de citocinas pró-inflamatórias no plasma e no cérebro de camundongos com inflamação sistêmica induzida por lipopolissacarídeo (LPS) mediante tratamento com LXA4. Além disso, o dano cognitivo observado sobre consolidação de memória neste modelo de sepse foi prevenido após tratamento com LXA4. Os dados apresentados neste estudo apontam funções do SNC sujeitas a modulação pela disponibilidade de LXA4 endógena e um efeito benéfico do tratamento da LXA4 no resgate de dano cognitivo decorrente de neuroinflamação. Apresentamos evidências que contribuem para o esclarecimento do papel fisiológico da LXA4 no SNC e para o seu potencial no tratamento de patologias inflamatórias que atingem o encéfalo