Ligandos selectivos de G-quadruplexos de ADN para a terapia do cancro : derivados de indolo[3,2-b]quinolinas

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Main Author: Martins, Ana Cláudia Bernardes
Publication Date: 2013
Format: Master thesis
Language: por
Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Download full: http://hdl.handle.net/10451/11987
Summary: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014
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spelling Ligandos selectivos de G-quadruplexos de ADN para a terapia do cancro : derivados de indolo[3,2-b]quinolinasCancroG-quadruplexos de ADNEstabilizaçãoIndolo[3,2-b]quinolinasLigandos tri-substituídosTeses de mestrado - 2014Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014O cancro é uma doença somática que causa milhões de mortes por ano, estimando-se que venham a ser diagnosticados 20,3 milhões de novos casos até 2030. Os G-quadruplexos (G4) são formas de ADN de maior ordem, que são particularmente relevantes em áreas do genoma como os telómeros, regiões promotoras de oncogenes e promotores de chaperoninas de oncogenes. A estabilização de G4 torna-se, assim, importante no impedimento da progressão de alguns dos eventos que têm o potencial de desencadear o processo neoplásico, uma vez que o ADN deixa de estar na sua forma linear, dificultando o processo de maquinarias como a de transcrição. As indolo[3,2-b]quinolinas são uma de entre muitas classes de compostos que têm vindo a ser estudadas como potenciais estabilizadores de G-quadruplexos, devido à sua estrutura planar, que os torna bons candidatos ao estabelecimento de interacções π-π stacking com as bases de guanina. Neste trabalho, é proposta a síntese de um conjunto de derivados tri-substituídos de indolo[3,2-b]quinolinas, sua relação estrutura-actividade (SAR) para G4 e modelação in silico de modo a prever quais os melhores estabilizadores de G4 para esta classe de compostos. Os resultados mostraram que o composto 7 (11-oxo-5,10-bis[3-(1-piperidil)propil] indolo[3,2-b]quinolina-7-carboxilato de 3-(1-piperidil)propilo) foi o que obteve maiores valores de ΔTm para os vários tipos de estruturas de G4 testadas. No geral, verificou-se que a introdução de cadeias do tipo propilamina é mais favorável que a de cadeias etilamina. Anéis terminais de piperidina também mostraram ser mais favoráveis, enquanto os anéis de morfolina são desaconselháveis, devido aos diferentes pKa’s destes grupos terminais. Estudos de docking molecular, usando alguns dos ligandos sintetizados, permitiram a construção de um modelo que permite previsões razoáveis do potencial de estabilização de G4 por parte de derivados de indolo[3,2-b]quinolinas. Este método utiliza uma função de scoring baseada em ligações de hidrogénio e uma função-padrão London dG como refinamento. Este método permitiu a confirmação das SAR estabelecidas anteriormente.Cancer is a somatic disease that causes millions of deaths a year. It is estimated that by 2030, 20.3 million new occurrences of this disease will have been diagnosed. G-quadruplexes (G4) are higher order forms of DNA particularly relevant in areas of the genome such as telomeres or oncogene promoter regions. G4 stabilisation is, therefore, important in the arrest of some events capable of leading to the development of a tumour, since DNA is no longer in its single strand .-conformation, which stalls some of the machinery needed for cell cycle progression. Indolo[3,2-b]quinolines are one of many types of compounds which have been studied as possible stabilisers of G-quadruplexes due to their planar structure, which makes them good candidates for π-π stacking interactions with guanine bases. It has also been shown that the substitution of some positions with protonable alkylamine side chains tends to enhance this stabilisation. In this work, we propose the synthesis of a series of tri-substituted indolo[3,2-b]quinoline derivatives, as well as the establishment of their structure-activity relationship for G4 sequences and in silico predictions of stabilisation strengths for this type of compounds. The results showed that compound 7 (3-(1-piperidyl)propyl-11-oxo-5,10-bis[3-(1-piperidyl)propyl]indolo[3,2-b]quinoline-7-carboxylate) was the one to attain higher values of ΔTm for various types of G4 sequences. In general, it was demonstrated that propylamine chains are preferable to ethylamine ones. Terminal piperidine rings also seem to be favoured for these compounds, as opposed to the not recommended morpholine ones. This is postulated to occur due to the pKa differences between these terminal groups. Docking studies using some of the synthesised molecules allowed for the development of a model which can make reasonable predictions for the G4 stabilisation potential of indolo[3,2-b]quinoline derivatives, using a scoring function which relies heavily on hydrogen bonding and a general London dG function for refinement. This model allowed for the confirmation of the relationships obtained through the previous SAR studiesPaulo, Maria Alexandra da SilvaLavrado, João Paulo Martins FerreiraRepositório da Universidade de LisboaMartins, Ana Cláudia Bernardes2014-09-09T13:02:03Z201420132014-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/11987TID:201250845porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T13:10:52Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/11987Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T02:36:40.995990Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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