Síntese de ligandos do G-quadruplex e sua avaliação em células cancerígenas

• Main Author: Cegonho, Sara Raquel Lopes
• Publication Date: 2015
• Format: Master thesis
• Language: por
• Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
• Download full: http://hdl.handle.net/10400.6/5891
• topic: Cancro; Derivados do Ácido Litocólico; G-Quadruplex; Inibição Proliferação Celular

O G-quadruplex é uma estrutura formada por sequências ricas em guaninas presentes em zonas do DNA com significância biológica tais como os telómeros, regiões de troca de imunoglobulinas e promotores de oncogenes. A indução e/ou a estabilização desta estrutura por moléculas de baixo peso molecular (<500 Da) tem um efeito a nível anti proliferativo através da inibição da expressão de proto-oncogenes ou da atividade da telomerase. Os ácidos biliares são derivados do colesterol sintetizados no fígado e excretados no trato digestivo. Estas moléculas interagem a nível da absorção das gorduras e demonstraram ter diferentes características e efeitos biológicos. Deste modo, vários derivados do ácido litocólico foram sintetizados para interagirem com estruturas do G-quadruplex e estudar o seu potencial efeito inibitório através da redução da proliferação de células cancerígenas. Os compostos foram preparados por redução in situ do ácido litocólico ao seu álcool primário que, através da reação de Mitsunobu, foi convertido num haleto de arila ativado sofrendo posteriormente substituição nucleofílica por diferentes poliaminas. A interação/estabilização dos compostos sintetizados com sequências formadoras de G-quadruplex c-MYC e Tell22 foi analisada por FRET-melting e CD-melting. Foram também realizados ensaios de viabilidade celular usando diferentes linhas celulares tumorais - LNCaP, MCF-7 and U-87, e células não tumorais da derme NHDF. Dos compostos sintetizados, os compostos SCDiol, SCDib e SCM5 diminuíram a viabilidade celular de modo dependente da concentração. Os estudos de CD e de FRET evidenciaram interação do composto SCM3 com o G-quadruplex telomérico Tell22 com topologia híbrida e com o G-quadruplex paralelo do c-MYC. Atualmente, os compostos demonstraram ser potenciais anticancerígenos, contudo, mais estudos são necessários para compreender o seu mecanismo de atuação, relação com G-quadruplex e o seu potencial interesse terapêutico para a indústria farmacêutica.