Influência da expressão de miRNAs em parâmetros clínicos de pacientes com glioblastoma multiforme

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Verzola, Lívia Ferreira Silva
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bioinformática; Bioinformatics; Glioblastoma Multiforme (GBM); miRNAs; TLDA
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17143/tde-13042020-160345/

Glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor mais agressivo do sistema nervoso central e, em 2018, 241 mil casos da doença evoluíram a óbito. Nos casos em que é possível realizar a ressecção cirúrgica do tumor, a maior parte dos pacientes apresentam recidiva da doença e, por fim, óbito. Por isso, marcadores moleculares são relevantes para definir o prognóstico de pacientes com GBM. Nesse aspecto, miRNAs têm sido alvos recentes de investigações, pois são facilmente quantificáveis em tecidos tumorais. Desse modo, este estudo teve como objetivo investigar o perfil de expressão de miRNAs e o seu potencial uso para prever a recidiva e óbito decorrente de doença. Para isso, investigamos duas coortes: uma com 606 amostras de tumores primários de GBM do The Cancer Genome Atlas (TCGA) e uma com 67 amostras do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCRP). Dados Level 3 de expressão de miRNAs foram obtidos pelo portal do TCGA e posteriormente analisados através do software Nexus Expression v3.0 e R v.3.6.1. A análise da expressão dos miRNAs da coorte TCGA mostrou que 25 miRNAs foram diferencialmente expressos quando comparamos subtipos moleculares GBM-like e Classical. Posteriormente, comparamos os miRNAs diferencialmente expressos obtidos pela análise in silico e observamos uma sobreposição de 54% dos miRNAs obtidos com os descritos na literatura. Por fim, 47 miRNAs foram selecionados e usados para investigar a coorte HCRP. A expressão destes miRNAs foi investigada através da técnica TaqMan Low-Density Array (TLDA). Devido a falhas técnicas, apenas 39 pacientes da coorte HCRP foram investigados. Foi possível observar que os miRNAs miR-199, miR-21 e miR-381 foram os mais expressos na coorte HCRP. Mutações em IDH1 foram significativamente associadas a uma redução da expressão de miR-516. Além disso, a análise de dados clínicos mostrou que alguns miRNAs são candidatos para predição de óbito, como os miRNAs let-7e (p<0,0001; Hazard Ratio [HR]=1,1; Intervalo de Confiança [CI]=1-1,2), miR-124 (p=0,02; HR=1,1; CI=1-1,3) e miR- 24 (p=0,033; HR=1,1; CI=1-1,1). Análises in silico mostraram que o alvo mais comum destes miRNAs é a via PI3K-AKT-mTOR e outras que regulam a apoptose e ciclo celular. Nosso estudo mostrou que diversos miRNAs possuem potencial para 1) distinguir subtipos moleculares de GBM e 2) determinar quais pacientes podem evoluir a óbito. O uso de miRNAs como biomarcador para classificar GBMs pode ser relevante no âmbito clínico, pois são capazes de distinguir tumores agressivos de menos agressivos.