Potencial anticâncer de substâncias isoladas de Streptomyces sp. recuperada da ascídia Euherdmania sp.

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Furtado, Luciana Costa
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Cytotoxic substances; Glioblastoma; Marine microrganisms; Micro-organismos marinhos; Proteasome; Proteassoma; Substâncias citotóxicas
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-23012020-121555/

Os produtos naturais de origem marinha despontam como uma fonte de potencial farmacológico inestimável. Dentro dessa perspectiva, o fornecimento sustentável de metabólitos bioativos a partir do cultivo de micro-organismos marinhos figura como uma atrativa solução para a prospecção racional dessas substâncias. Um screening inicial com cinco extratos de bactérias marinhas (BRA-339, BRA-341, BRA-346, BRA- 374 e BRA-386) mostrou que, além de alto potencial citotóxico, um deles (BRA-346) inibia a atividade catalítica da subunidade ChTL do proteassoma. A bactéria BRA-346 isolada da ascídia endêmica brasileira, Euherdmania sp., mostrou-se uma promissora fonte de substâncias citotóxicas. Essa cepa, pertencente ao gênero Streptomyces, produz extrato com atividade citotóxica significativa, apresentando CI50 de 30 ng/mL em células humanas de carcinoma de cólon, HCT-116. O teste alvo-direcionado em proteassoma purificado de S. cerevisiae inibiu a atividade catalítica da enzima a uma concentração média de 0,42 <font face = \"symbol\">mg/mL, para o extrato, e 0,045 <font face = \"symbol\">mg/mL, para sua fração enriquecida (BRA-346ADC). Os ensaios cristalográficos detectaram a presença de uma substância pertencente a classe das epóxi-cetonas ligado à subunidade catalítica ChTL. Análises em espectrometria de massas identificaram o íon TMC-86A e dihidroeponemicina na fração. Os inibidores de proteassoma são utilizados clinicamente no tratamento de mieloma múltiplo, mas vêm sendo testados com resultados promissores em outros tipos de cânceres, incluindo gliobastomas. Esse câncer ainda carece de terapia mais efetiva que permita uma maior sobrevida dos pacientes. Testes com a fração enriquecida BRA-346ADC revelaram alta citotoxicidade nas linhagens celulares HOG (oligodendroglioma) e T98G (glioblastoma), CI50= 25,4 e 37,3 ng/mL, respectivamente. A análise da expressão proteica e de genes direcionados para via do proteassoma e estresse do retículo mostraram aumento de ubiquitinação e de genes relacionados a resposta ao estresse do retículo induzidos pelo tratamento com a fração BRA-346 ADC. Esses resultados demonstram a importância das substâncias produzidas pela bactéria Streptomyces sp. BRA-346 frente a modelos de Glioblastoma.