Influência do Diabetes mellitus gestacional na disposição cinética e no metabolismo enantiosseletivos do metoprolol em parturientes hipertensas

• Ano de defesa: 2010
• Autor(a) principal: Antunes, Natalicia de Jesus
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Diabetes mellitus gestacional; enantiômeros; enantiomers; farmacocinética; gestational Diabetes mellitus; hipertensão arterial; hypertension; metoprolol; parturient; parturientes; pharmacokinetics
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-03112010-222228/

O metoprolol, um fármaco aceito no tratamento da hipertensão durante a gestação, está disponível na clínica como mistura racêmica dos enantiômeros S-(-) e R-(+), embora o S-(-)-metoprolol seja considerado o eutômero em termos do bloqueio do receptor 1 adrenérgico. O presente estudo avalia a influência do Diabetes mellitus gestacional na disposição cinética e no metabolismo enantiosseletivos do metoprolol em parturientes hipertensas. As parturientes hipertensas investigadas (n=35) com idade gestacional de 35-42 semanas e fenotipadas como metabolizadoras extensivas tipo metoprolol, foram distribuídas nos grupos controle (n=24) ou portadoras de Diabetes mellitus gestacional (n=11). As parturientes foram tratadas com dose única oral de 100 mg de tartarato de metoprolol racêmico 1-11 h antes do parto. Foram coletadas amostras seriadas de sangue materno (0-24h) e no momento do parto foram coletados simultaneamente sangue materno, sangue do cordão umbilical e líquido amniótico. Os enantiômeros do metoprolol e seus metabólitos foram quantificados por LC-MS/MS ou por detecção por fluorescência. A disposição cinética do metoprolol é enantiosseletiva em parturientes hipertensas com observação de maiores concentrações plasmáticas (AUC0- 113,42 vs 62,65 ng.h/mL) e menor clearance total aparente (344,21 vs 623,14 L/h) para o eutômero S-(-)-metoprolol. A formação do metabólito -hidroximetoprolol também é estereosseletiva com favorecimento do novo centro quiral 1R (AUC0- 1R/1S=2,84). O favorecimento da formação do R-(+)-ácido O-desmetilmetoprolóico (AUC0- 2,77 vs 2,66 g.h/mL) explica o acúmulo plasmático do S-(-)-metoprolol. O Diabetes mellitus gestacional compensado prolonga o tmax para ambos os enantiômeros do metoprolol (1,5 vs 2,5 h) e ácido O-desmetilmetoprolóico (2,0 vs 3,5 h) e para todos os isômeros do -hidroximetoprolol (2,0 vs 3,0 h). O Diabetes mellitus gestacional compensado não altera as razões isoméricas de concentrações plasmáticas do metoprolol, -hidroximetoprolol e ácido O-desmetilmetoprolóico. As razões de concentrações líquido amniótico/plasma materno obtidas para ambos os enantiômeros do metoprolol (3,0 para o R-(+)-metoprolol e 3,2 para o S-(-)-metoprolol) e para os isômeros do -hidroximetoprolol (5,1 para o 1\'S,2R; 4,0 para o 1\'S,2S; 1,6 para o 1\'R,2R e 2,3 para o 1\'R,2S) evidenciam maiores concentrações dos fármacos no líquido amniótico do que no plasma materno. No entanto, os enantiômeros do ácido O-desmetilmetoprolóico atingem menores concentrações no líquido amniótico do que no plasma materno das parturientes hipertensas (líquido amniótico/plasma materno = 0,29 e 0,37 respectivamente para os enantiômeros R-(+)- e S-(-)). A distribuição transplacentária é próxima a 1 para ambos os enantiômeros do metoprolol e para todos os isômeros do -hidroximetoprolol e próxima a 0,8 para ambos os enantiômeros do ácido O-desmetilmetoprolóico em parturientes hipertensas. O Diabetes mellitus gestacional compensado reduz em aproximadamente 20% a distribuição transplacentária dos isômeros 1S,2S; 1R,2R; e 1R,2S--hidroximetoprolol mas não altera a distribuição dos enantiômeros do metoprolol.