Enantiosseletividade na disposição cinética da nisoldipina em pacientes hipertensos portadores de diabetes mellitus tipo 2. Utilização da lidocaína como fármaco marcador do CYP3A4

• Ano de defesa: 2003
• Autor(a) principal: Pereira, Maria Paula Marques
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Diabetes; Enantiômeros; Enantiomers; Farmacocinética; Hipertensão; Hypertension; Nisoldipina; Nisoldipine; Pharmacokinetics
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9141/tde-11082023-154210/

A nisoldipina é um antagonista de cálcio da classe das di-hidropiridinas disponível na clínica como mistura racêmica para o tratamento da hipertensão. No presente estudo foi investigada a influência do diabetes mellitus tipo 2 (DM) sobre a farmacocinética enantiosseletiva e nos parâmetros farmacodinâmicos da nisoldipina. Dezessete pacientes hipertensos, sendo nove portadores de diabetes mellitus foram investigados depois da administração da nisoldipina racêmica na forma de comprimidos de liberação controlada (20mg/dia) ou placebo por 15 dias. As amostras seriadas de sangue (0-24h) foram colhidas no 15° dia, e medidas de pressão arterial por 24h foram simultaneamente avaliadas. Os enantiômeros da nisoldipina em amostras de plasma foram analisados utilizando coluna quiral em cromatografia líquida de alta eficiência e cromatografia gasosa/espectrometria de massas. As diferenças entre as razões enantioméricas foram avaliadas pelo teste de Wilcoxon e os resultados estão reportados através das médias com intervalo de confiança de 95%. O teste da lidocaína foi utilizado como marcador da atividade in vivo do CYP3A4. As seguintes diferenças foram observadas entre os enantiômeros (+)-nisoldipina e (-)-nisoldipina, respectivamente, nos pacientes diabéticos (medianas e IC95%): Cmax 3,0 (1,7-6,1) vs 0,5 (0,4-1,0) ng/ml, AUCSS 0-24 44,0 (29,0-74,0) vs 7,9 (5,9-12,8) ng/ml.h, CI/F 3,4 (1,9-5,4) vs 18,3 (11,7-25,7) l/h/kg. Os valores de CI/F de (+)-nisoldipina foram menores (teste de Mann-Whitney) em pacientes diabéticos: 6,1 (4,3-7,5) vs 3,4 (1,9-5,4) l/h/kg. A mesma observação foi feita para (-)-nisoldipina, com redução de CI/F de 33,4 (26,8-51,0) para 18,3 (11,7-25,7) l/h/kg para os grupos controle e diabético, respectivamente. O teste da lidocaína resultou em razões maiores (p<0,05) das concentrações plasmáticas lidocaína/MEGX (30 min após lidocaína i.v.) para o grupo DM (10,8 vs 20,6). A nisoldipina reduz significativamente a pressão arterial sistólica e pressão arterial diastólica (p<0,05, teste de Wilcoxon) em todos os pacientes investigados, comparados ao placebo. Não houve diferenças significativa na redução da pressão arterial observada entre os pacientes diabéticos e não diabéticos. A nisoldipina aumentou significativamente as concentrações de noradrenalina no plasma dos pacientes hipertensos portadores ou não de DM. Os dados também demonstraram que as concentrações de noradrenalina 30 min após a administração de nisoldipina foram menores (p<0,05) nos diabéticos (2,4 pmol/ml) do que nos pacientes não diabéticos (5,3 pmol/ml). Os dados obtidos na presente investigação permitem inferir que o diabetes mellitus tipo 2 altera a disposição cinética do eutômero (+)-nisoldipina e do distômero (-)-nisoldipina em razão da inibição do CYP3A4, sem no entanto modificar o efeito clínico traduzido pela redução na pressão arterial.