Efeitos da associação do sulforafano à terapia convencional no tratamento de câncer de mama triplo-negativo

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Coutinho, Leandro de Lima
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Células-tronco neoplásicas; Drug resistance; Neoplasias de mama triplo-negativas; Neoplastic stem cells; Resistência a medicamentos; Standard therapy; Tratamento convencional; Triple-negative breast neoplasms
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-18042023-153317/

Os tumores são compostos por células funcionalmente heterogêneas e, dentro do volume tumoral, apenas uma subpopulação limitada, mas altamente dinâmica, de células conhecidas como células-tronco tumorais (CSCs) pode se autorrenovar e iniciar tumores em alta frequência. O subtipo de câncer de mama triplo-negativo (TNBC) apresenta um número significativamente maior de CSCs quando comparado aos tumores não-TNBC. Essa característica contribui para o fenótipo agressivo exibido pelos tumores TNBC e impacta no tratamento de pacientes portadores desse subtipo molecular, uma vez que as CSCs estão envolvidas na aquisição de resistência às terapias antineoplásicas convencionais. A via de sinalização embrionária Cripto-1(CR-1)/NODAL é conhecida por estar aumentada em TNBC, principalmente na população de CSCs contribuindo para a manutenção de seu fenótipo de stemness. Além disso, estudos têm demonstrado que as moléculas \'REDOX\' Óxido Nítrico (NO) e uma das enzimas envolvidas em sua síntese, Óxido Nítrico Sintase 2 (NOS2), são capazes de induzir a carcinogênese através de diferentes processos, incluindo a promoção de propriedades de CSCs em TNBC. Neste projeto, buscamos sensibilizar células TNBC à quimioterapia convencional modulando negativamente CR-1 e NOS2/NO usando sulforafano (SFN), um agente nutracêutico conhecido por atingir especialmente a população de CSCs. Curiosamente, este composto natural encontrado em vegetais crucíferos, por exemplo, brócolis e couve-flor, também demonstrou interferir na atividade de CR-1 e NO em condições patológicas, como TNBC e infecção por H. pylori, respectivamente. Para testar nossa hipótese de que SFN seria capaz de sensibilizar células à quimioterapia, utilizamos neste estudo quatro linhagens celulares representando os subtipos de TNBC relatados na literatura. Inicialmente testamos a resposta de todas as linhagens à doxorrubicina (DOX) e cisplatina (CIS). Observamos que todas as células estudadas, MDA-MB-468, HCC70, MDA-MB-453 e MDA-MB-231 foram sensíveis à DOX, exibindo redução significativa na viabilidade celular em doses baixas. Por outro lado, apenas as células MDA-MB-468 e HCC70 do subtipo basal-like responderam à CIS em baixas doses. As células representantes do subtipo receptor de andrógeno luminal, MDA-MB-453, e mesenquimal, MDA-MB-231, mostraram resistência ao tratamento com CIS, com diminuição sutil da viabilidade celular apenas em doses mais altas. No entanto, quando SFN foi associado ao tratamento com CIS, ambas as linhagens exibiram redução significativa na viabilidade celular, acompanhada de morte celular caracterizada posteriormente por ativação de apoptose inicial. Além disso, observamos que as células MDA-MB-231 tratadas com CIS exibiram expressão aumentada dos genes de pluripotência CR-1 e Oct-4, e do marcador de transição epitélio-mesenquima N-caderina, porém a terapia combinada SFN-CIS foi capaz de reverter esse efeito. Finalmente, nossos resultados revelaram que o tratamento com SFN foi capaz de inibir a superexpressão de CR-1, NOS2 e COX2 induzida por citocinas em células MDA-MB-231 e diminuir a estabilização de HIF-1 induzida por DETANO(NO-doador). Dessa forma, o SFN apresenta-se como um potencial candidato para terapia combinada com a CIS ou como coadjuvante em pacientes que superexpressam de NOS2/COX2