Controle molecular da função mitocondrial pelos co-reguladores transcricionais PGC-1? e NCoR1 em células musculares

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Lima, Tanes Imamura de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Coreguladores; PGC-1; NCoR1; Mitocôndria; Células musculares; Coregulators; Mitochondria; Muscle cells; NCoR1; PGC-1
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17131/tde-26042018-135946/

A capacidade de sincronizar vias metabólicas a estímulos ambientais é um aspecto central da homeostase em mamíferos. Dentro desse contexto, o controle molecular da função mitocondrial representa um aspecto fundamental e defeitos na integridade desse sistema podem levar a severas perturbações à homeostase celular levando a um amplo espectro de doenças como a obesidade e o diabetes tipo 2. O controle transcricional do metabolismo energético é um processo dinâmico que depende da ação coordenada de fatores de transcrição, enzimas modificadoras de cromatina e coreguladores transcricionais. Co-reguladores podem agir como interruptores transcricionais ativando ou reprimindo a atividade de receptores nucleares. Neste estudo, demonstramos que o coativador PGC-1? e o co-repressor NCoR1 são importantes mediadores do metabolismo energético e da homeostase redox mitocondrial em células musculares. Nossos resultados sugerem que os efeitos desses co-reguladores são mediados pela transativação do elemento responsivo de PPAR (PPRE) em promotores de seletos grupos de genes. Ainda, a indução da capacidade oxidativa e da defesa antioxidante pelo silenciamento de NCoR1 ou pela expressão de PGC-1? atenua a produção de espécies reativas de oxigênio e a morte celular induzida por estresse metabólico. Essas evidências sugerem que o equilíbrio entre a ativação e a repressão transcricional em promotores contendo PPREs exerce um papel central na função mitocondrial em células musculares esqueléticas. Coletivamente, os resultados deste estudo indicam que o antagonismo entre os coreguladores PGC-1? e NCoR1 é um componente central no controle da função mitocondrial representando uma interface promissora para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para o tratamento e prevenção da disfunção metabólica.