Expressão de CD39 em leucócitos infiltrantes do pulmão atenua a hiperinflamação e necrose pulmonar durante a tuberculose em camundongos

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Santos, Gislane de Almeida
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Severe tuberculosis (TB) is associated with a hyperinflammatory condition; Tuberculose (TB) grave está associada a uma condição hiperinflamatória
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-21062022-111835/

A tuberculose (TB) grave está associada a uma condição hiperinflamatória que resulta em lesões necróticas no pulmão e disseminação bacteriana. O estímulo massivo de P2X7 mediada por adenosina trifosfato (ATP) em casos hiperinflamatórios agrava a pneumonia pulmonar e a necrose, contribuindo para a rápida progressão da doença. A CD39, uma proteína de membrana expressa por células imunes e endoteliais, fosfo-hidrolisa ATP extracelular em adenosina difosfato (ADP) e ADP em adenosina monofosfato (AMP) para gerar adenosina (ADO). A atividade de ATPase da CD39 regula a função e morte das células imunes mediadas por P2X7 e induz respostas imunes regulatórias e supressoras através da geração de ADO. Assim, como um fator limitante entre o acúmulo de ATP e a geração de ADO, a CD39 pode moldar a qualidade da resposta imune. Neste estudo, avaliamos como a CD39 modula a resposta imune à infecção por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) hipervirulenta. Em nosso modelo de TB experimental em camundongos C57BL/6, foi observado que a CD39 é mais expressa por células imunes do que por células estruturais do pulmão e que sua expressão é upregulada em células imunes na fase aguda de infecção. Dentre as células imunes infiltradas no pulmão, macrófagos são as células que mais expressam CD39 no pulmão de animais infectados. A infecção de macrófagos derivados de medula óssea (MDMO) por Mtb in vitro mostra que os macrófagos derivados da medula óssea Entpd1-/- são mais suscetíveis à morte celular e liberação extracelular de micobactérias. A deficiência de CD39 induz TB letal associada com extensas áreas de necrose e pneumonia em camundongos infectados com Mtb altamente virulenta. Mesmo em doses mais baixas de infecção, os camundongos Entpd1-/- infectados são mais susceptíveis à perda de peso corporal e possuem maior carga bacteriana nos pulmões comparados a camundongos C57BL/6. Extensas áreas necróticas com maior número de Mtb extracelular em camundongos Entpd1-/- infectados, indicam que a maior susceptibilidade de macrófagos à morte celular, somado ao aumento da migração de neutrófilos para o pulmão pode acarretar em progressão rápida das lesões necróticas. O aumento das lesões inflamatórias no fígado e remodelamento da morfologia do baço indicam que camundongos Entpd1-/- infectados são mais susceptíveis ao desenvolvimento de lesões extra pulmonares. Níveis elevados de citocinas inflamatórias (IL-1&#946, TNF-&#945, IL-12, IL-6 e IFN-&#947) nos pulmões indicam que camundongos Entpd1-/- infectados também são mais susceptíveis ao desenvolvimento do quadro hiperinflamatório. Estes resultados demonstram que a atividade ATPase do CD39 atenua a condição hiperinflamatória induzida pela infecção por Mtb, controlando o dano pulmonar e aumentando a sobrevida do camundongo.