Desenho, síntese e caracterização funcional de análogos de oxitocina

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Silva, André Luís Balico da
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Agonismo tendencioso; Biased agonism; GPCR; Intracellular signaling; Oxytocin receptor; Receptor de oxitocina; Sinalização intracelular
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17131/tde-10052021-133033/

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) atuam em diversos processos fisiológicos, sendo inclusive alvos terapêuticos para aproximadamente 40% dos fármacos atualmente comercializados. O receptor de oxitocina (OXTR) é ativado principalmente pelo nonapeptídeo oxitocina (OXT), o qual atua como neurotransmissor e neuromodulador, além de mediar vários outros processos no organismo. O OXTR apresenta potencial como alvo terapêutico para o tratamento de algumas doenças, porém sua aplicação é dificultada pela falta de seletividade dos ligantes, os quais também se ligam a receptores de arginina-vasopressina (AVPR), bem como pelo desenvolvimento de tolerância. Agonistas que ativam preferencialmente certas vias de sinalização, os denominados agonistas tendenciosos, assim como aqueles que ativam seletivamente ou preferencialmente o OXTR, com menor afinidade e/ou ativação dos AVPR, podem promover a superação das limitações terapêuticas descritas acima. Neste trabalho, foram sintetizados oito análogos de OXT, objetivando-se propriedades bioquímicas e farmacológicas distintas. Estes análogos foram caracterizados de forma in vitro quanto à afinidade, assim como quanto em relação à eficiência para ativação de proteína Gq, para recrutamento de β-arrestina2 e para o desencadeamento da internalização do receptor. Alguns dos análogos gerados ativaram preferencialmente determinadas vias de sinalização, especialmente a via de mobilização de Ca2+, e apresentaram maior seletividade para o OXTR. Dessa forma, nossos resultados trazem informações relevantes sobre a contribuição de diferentes resíduos da molécula de OXT para a transdução de sinal e para maior seletividade ao OXTR, as quais poderão futuramente ser utilizadas para o desenho e desenvolvimento de fármacos mais seletivos e/ou efetivos.