Análise comparativa de perfis de sinalização do receptor AT1 ativado por agonistas seletivos para a via de -arrestinas

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Santos, Geisa Aparecida dos
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Agonismo seletivo; AT1 receptor.; Biased agonism; GPCR; Receptor AT1.; Signaling; Sinalização
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17131/tde-31102013-150124/

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs), também chamados de receptores 7TM, são conhecidos por regular virtualmente todos os processos fisiológicos em mamíferos e cerca de 40% de todas as drogas comerciais agem através destes receptores. A sinalização mediada por eles é classicamente atribuída à proteína G, que é ativada pela troca de GDP por GTP, promovendo a separação das subunidades G e G, e leva à produção de mensageiros secundários como cAMP, Ca2+ e DAG. Após a resposta os GPCRs são fosforilados pelas quinases de GPCRs (GRKs), sinalizando para recrutamento das -arrestinas citoplasmáticas, que por sua vez desencadeiam a formação de endossomos internalizando e dessensibilizando o receptor. Entretanto, estudos mostram que este endossomo, contendo o complexo ligante-receptor--arrestina, pode interagir com proteínas sinalizadoras no citoplasma desencadeando vias de sinalização independentes de proteína G. Recentemente foram descritos para diferentes receptores, ligantes capazes de ativar seletivamente uma das duas vias, proteína G ou -arrestina, chamados agonistas seletivos. O receptor AT1 é um GPCR particularmente interessante no estudo do agonismo seletivo, tanto por sua vasta expressão em tecidos quanto pelo conhecimento de agonistas seletivos já estabelecidos, tais como os ligantes SII e TRV120027. O objetivo deste trabalho foi analisar comparativamente os perfis de sinalização decorrente da ativação de AT1 por SII ou TRV120027 através do uso de arranjos de quinases e da modulação de genes relacionados a sinalização de GPCRs. Ang II que é ligante natural e total (ativa via dependente de proteína G e de -arrestina) neste receptor foi usada como controle para fins de comparação. Nossos dados mostraram que o perfil da sinalização mediada pelo receptor AT1 varia não só entre AngII e os agonistas seletivos, mas também entre os dois ligantes seletivos SII e TRV120027, mostrando que a interação receptor-ligante pode influenciar a sinalização em um grau mais refinado, além da ativação dependente de -arrestina ou proteína G. Estes dados mostram que existem perspectivas para o desenvolvimento futuro de ligantes com ainda maior grau de seletividade.