Desenho, síntese e caracterização funcional de análogos de oxitocina - Silva, André Luís Balico da (2021)
Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) atuam em diversos processos fisiológicos, sendo inclusive alvos terapêuticos para aproximadamente 40% dos fármacos atualmente comercializados. O receptor de oxitocina (OXTR) é ativado principalmente pelo nonapeptídeo oxitocina (OXT), o qual atua como neurotransmissor e neuromodulador, além de mediar vários outros processos no organismo. O OXTR apresenta potencial como alvo terapêutico para o tratamento de algumas doenças, porém sua aplicação é dificultada pela falta de seletividade dos ligantes, os quais também se ligam a receptores de arginina-vasopressina (AVPR), bem como pelo desenvolvimento de tolerância. Agonistas que ativam preferencialmente certas vias de sinalização, os denominados agonistas tendenciosos, assim como aqueles que ativam seletivamente ou preferencialmente o OXTR, com menor afinidade e/ou ativação dos AVPR, podem promover a superação das limitações terapêuticas descritas acima. Neste trabalho, foram sintetizados oito análogos de OXT, objetivando-se propriedades bioquímicas e farmacológicas distintas. Estes análogos foram caracterizados de forma in vitro quanto à afinidade, assim como quanto em relação à eficiência para ativação de proteína Gq, para recrutamento de β-arrestina2 e para o desencadeamento da internalização do receptor. Alguns dos análogos gerados ativaram preferencialmente determinadas vias de sinalização, especialmente a via de mobilização de Ca2+, e apresentaram maior seletividade para o OXTR. Dessa forma, nossos resultados trazem informações relevantes sobre a contribuição de diferentes resíduos da molécula de OXT para a transdução de sinal e para maior seletividade ao OXTR, as quais poderão futuramente ser utilizadas para o desenho e desenvolvimento de fármacos mais seletivos e/ou efetivos.