Papel da enzima fosfodiesterase 10A na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-DOPA

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Guimarães, Rayanne Poletti
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Discinesia; Dyskinesia; Electrophysiology; Eletrofisiologia; Fosfodiesterase 10A; L-DOPA; Parkinson; Phosphodiesterase 10A
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59134/tde-17062021-161419/

O tratamento da Doença de Parkinson (DP) com L-DOPA a longo prazo é associado a efeitos colaterais chamados discinesias induzidas por L-DOPA (LIDs). O estriado é uma estrutura chave dos núcleos da base relacionado com as LIDs. Os neurônios espinhosos médios (MSNs) constituem aproximadamente 95% dos neurônios do estriado e compõe as vias diretas e indiretas do controle motor. O tratamento crônico com L-DOPA é capaz de modular essas vias. Muitas evidências sugerem que as LIDs surgiriam como resultado de um desequilíbrio entre as vias diretas e indiretas. A enzima fosfodiesterase 10A (PDE10A) é expressa principalmente em MSNs no corpo estriado e metaboliza os segundos mensageiros (cAMP e cGMP), exercendo assim uma forte modulação da atividade dos MSNs. Assim, nossa hipótese é de que a inibição da fosfodiesterase 10A teria um efeito antidiscinético ao modular a atividade dos MSNs. Todos os procedimentos foram aprovados pelo comitê de ética local (CEUA-FFCLRP / USP (18.5.35.59.5). Ratos lesionados por 6-OHDA foram tratados cronicamente com LDOPA (5 mg/kg/dia mais benserazida 12,5 mg/kg/dia, por via subcutânea) uma vez por dia durante uma semana. Após este período, os ratos discinéticos receberam veículo (n = 9) ou inibidor de PDE10A ME3398 (1 mg/kg/dia, n = 6; 3 mg/kg, n = 4; gavagem) uma hora antes de L-DOPA, uma vez ao dia por duas semanas adicionais. As análises comportamentais foram realizadas para quantificar as LIDs que afetam os membros anteriores, axiais e orofaciais de animais parkinsonianos. O teste de caminhada foi realizado uma vez por semana, 1 hora após a administração de levodopa para monitorar o efeito da atividade antiparkinsoniana da LDOPA nos animais. Após o tratamento, foi realizada eletrofisiologia extracelular in vivo no estriado parkinsoniano para caracterizar as atividades evocadas por estimulação cortical e as atividades espontâneas de MSNs. O ME3398 (1 mg/kg) diminuiu as discinesias axiais, do membro anterior e orofaciais 90 minutos após a administração da L-DOPA na terceira semana de tratamento (p < 0,05 vs. 6-OHDA - veículo + L-DOPA). O ME3398 (3 mg/kg) prolongou as discinesias axiais, do membro anterior e orofaciais até 150 minutos após a administração da L-DOPA na terceira semana de tratamento (p < 0,05 vs. 6-OHDA - veículo + L-DOPA). A análise eletrofisiológica revelou que o ME3398 (3 mg/kg) aumentou a probabilidade de disparos dos MSNs evocados pela estimulação do córtex (p = 0,001 vs. SHAM - veículo 1 + veículo 2 e p = 0,001 vs 6-OHDA - ME3398 (1 mg/kg) + L-DOPA). Não houve diferenças estatísticas significativas entre os grupos na atividade espontânea dos MSNs. Esses dados reforçam a discussão de que os inibidores da PDE10A podem aumentar ou diminuir as discinesias, dependendo da dose utilizada. Além disso, os registros eletrofisiológicos sugerem que as discinesias podem aumentar devido à transmissão facilitada da via cortico-estriatal.