Influência de LPS e dos receptores Toll-like 4 na discinesia induzida por L-DOPA em camundongos hemiparkinsonianos

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Monteiro, Graziele Rodriguez Carlos
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Discinesia; Doença de Parkinson; Dyskinesia; LPS; Neuroinflamação; Neuroinflammation; Parkinson's disease; TLR4
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17134/tde-11042024-103743/

A doença de Parkinson (DP) é uma desordem neurodegenerativa progressiva e incapacitante que afeta principalmente indivíduos com mais de 65 anos, e não tem cura. A morte dos neurônios dopaminérgicos da substância negra compacta e o acúmulo da proteína αsinucleína, são as principais características fisiopatológicas desta doença. O tratamento medicamentoso padrão-ouro da DP é feito com doses orais do precursor de dopamina, a L-DOPA. Apesar do tratamento ser efetivo para o alívio dos sintomas motores, não impede a morte progressiva dos neurônios dopaminérgicos e, a longo prazo, promove efeitos adversos irreversíveis. Dentre os efeitos colaterais decorrentes do uso crônico da L-DOPA, o mais perturbador é a manifestação de movimentos anormais involuntários (AIMs, de \"abnormal involuntary movements\"), chamados conjuntamente de discinesia induzida por L-DOPA (LID, de \"L-DOPA-induced dyskinesia\"). Em humanos, a LID é caracterizada por movimentos aleatórios do tipo coreia e balístico, que acomete os membros superiores, a mandíbula e o tronco, que gera profundo impacto na qualidade de vida do paciente. Uma vez instaurada, a LID volta a aparecer toda vez que o paciente faz uso da droga, no pico de concentração plasmática da L-DOPA. Nosso grupo mostrou em modelos de roedores com DP, que o tratamento crônico com L-DOPA promove resposta neuroinflamatória, com aumento de citocinas, espécies reativas de oxigênio (EROs) e nitrogênio (como óxido nítrico), aumento da expressão de enzimas pró-inflamatórias (como COX-2 e iNOS), além de astrogliose e microgliose. Nesse sentido, os achados parecem ser componentes-chave para o estabelecimento, promoção e, possivelmente, tratamento da discinesia. Sabendo que o lipopolissacarídeo (LPS) é um agonista típico dos receptores Toll-like 4 (TLR4), e a ativação dos receptores TLR4 é importante para o início da resposta imunológica, o presente estudo visa correlacionar a neuroinflamação da LID, exacerbada por LPS, com a cascata de sinalização do TLR4. Utilizamos camundongos C57/BL estimulados com LPS i.p. um dia antes de iniciar o tratamento diário com de L-DOPA (i.p. 25 mg/kg + benserazida 10 mg/kg) por 15 dias. Nesses camundongos observamos significativo aumento dos escores de LID estimulado pelo prétratamento com LPS. Esses resultados indicam que há perspectivas promissoras a se investigar nesta cascata, sendo, todavia, inconclusivos para determinar se a sinalização de TLR4 é determinante ou não da manifestação da LID.