Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: |
2023 |
Autor(a) principal: |
Matos, Thiago Kelvin Brito |
Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
Tipo de documento: |
Tese
|
Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
Idioma: |
por |
Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
|
Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
|
Departamento: |
Não Informado pela instituição
|
País: |
Não Informado pela instituição
|
Palavras-chave em Português: |
|
Link de acesso: |
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-29012024-105644/
|
Resumo: |
Inibidores de cisteíno proteases têm apresentado uma grande gama de atividades farmacológicas in vitro e in vivo devido à importância desta classe de alvos para processos fisiopatológicos no organismo humano, em parasitos e vírus. Este trabalho visa estabelecer modelos computacionais para a predição da atividade biológica e modo de interação de novos inibidores de cisteíno proteases, além da aplicação da quimioinformática usando modelos de aprendizado de máquinas para predizer a solubilidade em água de novas estruturas químicas. O trabalho foi baseado na mineração de dados referentes a inibidores de cisteíno catepsinas humanas (B, K, L, S) com definição de modelos qualitativos e/ou quantitativos para a predição da potência de novos inibidores de cisteíno proteases a serem sintetizados no grupo de pesquisa usando análise de fragmentos moleculares, docagem covalente e dinâmica molecular. Deste estudo, duas estruturas químicas foram selecionadas como mais promissoras para a inibição da catepsina L, a partir da modificação da região P3 da molécula visando a formação de uma ligação hidrogênio com o resíduo Gly61 no subsítio S3 da enzima. Outro estudo aplicou a docagem covalente em peptoides contendo nitrila, com a descrição da informação das interações intermoleculares e regiões com impedimento estérico que auxiliaram a compreensão do perfil bioativo desta série de inibidores de cisteíno proteases. A mesma estratégia foi aplicada em inibidor covalente da CALB, em um trabalho em colaboração que descreveu pela primeira vez o sítio ativo desta enzima. Este trabalho também envolveu aprendizado de máquina com a utilização de um software generativo chamado DeepFrag, modelagem molecular, análise de ligantes e macromoléculas de forma a integrar um fluxograma de análise de uma nova estrutura química visando uma predição automatizada de alguns parâmetros farmacodinâmicos e farmacocinéticos a partir da representação estrutural inicial na qual uma nova série de inibidores foi gerada para melhorar a seletividade da inibição de catepsina L. |