Busca de pequenas moléculas naturais inibidoras da Rab10 para o tratamento da doença de Alzheimer

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Alves, Levy Bueno
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bioinformática; Bioinformatics; Demência; Dementia; Descoberta de medicamentos; Drug discovery; In silico; Pequenas GTPases; Small GTPases
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-08082022-110212/

A doença de Alzheimer (DA) é uma enfermidade neurodegenerativa, poligênica e multifatorial associada ao envelhecimento. Apesar dos avanços nos investimentos, até o momento não existe tratamento eficaz para essa demência. Diversos alvos enzimáticos foram e ainda são estudados na tentativa de descobrir novos medicamentos para o tratamento da DA; no entanto, as Rab GTPases ainda são relativamente inexploradas. Essas enzimas regulam os processos celulares por meio da alternância dos nucleotídeos GDP e GTP. Estudos indicam que o knockdown da Rab10 reduz a produção de peptídeos Aβ42 no parênquima cerebral, tornando-a um alvo promissor para o tratamento da DA. A fim de identificar potenciais inibidores da Rab10, utilizou-se a técnica de SBVS (do inglês, Structure-Based virtual screening) considerando um conjunto de 80763 produtos naturais da base de dados ZINC 15. A estrutura da Rab10 foi obtida da base de dados Protein Data Bank (PDB) e o programa Autodock Vina foi usado no SBVS, realizado em três etapas sequenciais com o objetivo de filtrar potenciais substâncias bioativas contra essa enzima. O protocolo de SBVS foi validado pelo redocking do nucleotídeo GNP co-cristalizado e as energias de ligação dos nucleotídeos GDP e de GTP foram usadas como controle na análise farmacodinâmica. Desse modo, foi possível selecionar 45 compostos com energia de ligação menor ou igual a -11 Kcal.mol-1. As propriedades de absorção, distribuição, metabolização, excreção e toxicidade (ADME/T) destes compostos foram avaliadas por meio do uso do programa SwissADME, onde foi possível identificar 6 moléculas promissoras. Os complexos resultantes foram submetidos a simulações de dinâmica molecular para a análise da farmacodinâmica ao longo do tempo. Os resultados sugerem que o composto ZINC4090657 (derivado de quinolizidina) e os compostos ZINC4000106 e ZINC0630250 (derivados de cumarina) possuem características farmacológicas favoráveis para a inibição da Rab10, sendo ZINC4090657 o mais promissor.