Análise do papel dos genes HOX na regulação de vias gênicas compartilhadas entre o desenvolvimento placentário e tumoral

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Brotto, Danielle Barbosa
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Cancer; Câncer; ChIP-seq; Fatores de transcrição; Genes HOX; HOX genes; Placenta; Transcription factors
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-04072024-141028/

Os genes HOX pertencem à classe de genes homeobox com 39 membros organizados em quatro clusters no genoma humano, mapeados em diferentes cromossomos. Essa família de genes homeóticos codifica fatores de transcrição que atuam especialmente no desenvolvimento embrionário, regulando a morfogênese e diferenciação celular. Sua expressão é também observada em tecidos adulto normais e em diferentes cânceres. Além disso, os genes HOX também desempenham função no desenvolvimento da placenta, sendo que alguns processos biológicos como, proliferação, invasão e migração celular, são ativados durante o desenvolvimento da placenta e dos tumores. Nesse contexto, o presente projeto visa avaliar os programas genéticos regulados por genes da família HOX na placenta humana e em células tumorais. Foram realizadas análises in silico com dados públicos para checar a expressão dos genes da família HOX na placenta e correlacionar com o tecido tumoral. Dentre os 19 tumores analisados na base de dados do TCGA, os genes HOXA13, HOXB2 e HOXB3 foram selecionados para identificação de alvos pela técnica de ChIP-seq, para entender quais vias gênicas os três HOX estão regulando na placenta e no tumor. Como resultado, identificamos192 alvos em comum aos Hoxa13, Hoxb2 e Hoxb3 que são componentes da via do câncer no KEGG. Na análise de enriquecimento de vias biológicas, os alvos do Hoxa13 aparecem envolvidos com vias de sinalização de cálcio, sinalização da molécula Rap1 e Mapk. Do total de alvos identificados, encontramos genes com alta correlação de expressão com os HOX em tumores primários, estes, enriqueceram vias de regulação do ciclo celular e de manutenção da angiogênese, corroborando dados a respeito do seu papel na formação de vasos sanguíneos. Identificamos alvos do Hoxb2 enriquecidos nas vias de regulação do ciclo celular e sinalização de componentes da via Wnt, esta última sugere papel na regulação de diferenciação e migração celular. O gene Hoxb3 obteve o maior número de alvos totais e também com alta correlação de expressão em tumor. Do total, 359 genes se sobrepõem à lista dos 524 genes anotados na via pathways in cancer do KEGG, regulando genes efetores importantes, como AKT1, CTNNB1, MAPK1 e RAC1. Identificamos 1949 alvos do Hoxb3 com correlação em tumores primários e os dados indicam que exerça papel na regulação da via de adesão celular, com regulação de ERBB2, ITGB1, ITGA5 e FN1, que por sua vez estão com alta expressão em células de placenta. Além disso, identificamos os genes HOXA13 e HOXB2 regulando um ao outro e os alvos em comum regulados por esses dois fatores de transcrição, estão fortemente envolvidos na regulação da apoptose, destacando-se membros da família caspase, CASP6 e CASP8. Diante disso, concluímos que os genes HOX estão expressos em tecido placentário, regulando alvos que podem estar relacionados ao desenvolvimento tumoral, por meio da manutenção de vias de proliferação celular, adesão, migração, invasão e apoptose. Os genes selecionados nesse estudo, bem como as vias gênicas que foram enriquecidas, ajudam no melhor entendimento dos processos que ocorrem no desenvolvimento tumoral e, podem servir futuramente como biomarcadores para o tratamento e diagnóstico do câncer.