Efeitos do bloqueio de transportadores de monocarboxilatos sobre células tumorais e macrófagos

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Miranda, Flávia Sardela de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Celulas tumorais; Lactate; Lactato; Macrofagos; Macrophages; Metabolism; Metabolismo; Monocarboxylate transporters; Transportadores de monocarboxilatos; Tumor cells
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-20042022-094315/

Células tumorais apresentam diversas características diferentes de células normais, como a proliferação anormal, maior sobrevivência e maior demanda metabólica. Tumores frequentemente realizam glicólise aeróbica, fenômeno conhecido como efeito Warburg, o qual consiste em um maior fluxo glicolítico, que disponibiliza a energia e substratos necessários para a células continuarem a se dividir. Porém, dependendo das alterações genéticas, localização no tumor e disponibilidade de nutrientes, estas células podem favorecer diferentes vias para obter os substratos necessários à sua atividade e sobrevivência. Por exemplo, já foi demonstrado que a existência de regiões oxigenadas e hipóxicas dentro do tumor pode favorecer um ambiente simbiótico entre as células, onde as células hipóxicas glicolíticas secretam lactato, o qual pode ser utilizado na oxidação fosforilativa pelas células oxigenadas no lugar da glicose, disponibilizando mais desse substrato para outras células. Além de ser utilizado como fonte de carbono pelas células tumorais, o lactato também exerce efeito imunossupressor sobre células do sistema imune, como os macrófagos, uma das populações de células imunes que infiltra os tumores e normalmente está associada a mau prognóstico. Com efeito, estudos prévios do laboratório mostraram que a diminuição da concentração de lactato em coculturas de células tumorais e macrófagos resultou em diminuição da expressão de marcadores de fenótipo M2 nestas células. Sabendo que as células tumorais utilizam o transportador de monocarboxilatos (MCT) do tipo 1 para exportar ou importar lactato, neste estudo nós objetivamos testar a hipótese de que o tratamento simultâneo de células tumorais e macrófagos com ácido &#945-ciano-4-hidroxicinâmico (CHC), um inibidor de MCT1, causaria prejuízo às células tumorais e diminuiria os efeitos imunossupressores sobre macrófagos. Nossos resultados mostram que, de fato, o CHC causou diminuição da viabilidade das células tumorais sem acarretar o mesmo efeito aos macrófagos. Mais do que isso, o tratamento diminuiu a morte dos macrófagos e, apesar destas células causarem aumento da viabilidade das células tumorais, com ou sem tratamento com CHC, o uso do inibidor na cocultura mesmo assim resultou em menor viabilidade das células tumorais, em comparação a cocultura controle. A tendência de aumento das concentrações extracelulares de lactato com o tratamento indica que os efeitos foram mediados pela inibição do importe de lactato pelo MCT1, porém, mais estudos são necessários para elucidar completamente os mecanismos envolvidos nesta resposta.