O papel do microRNA hsa-miR-497-5p no metabolismo de colesterol e fenótipo tumoral de linhagens celulares de mama

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Novaes, Gabriela Machado
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Breast cancer; Câncer de mama; Cholesterol; Colesterol; Hippo-YAP pathway; mevalonate; Mevalonato; miR-497; via Hippo-YAP
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9132/tde-16062023-133508/

Dentre todos os tipos de câncer, excluindo-se o câncer de pele do tipo não melanoma, o de mama é o mais frequente e a principal causa de morte em mulheres. O câncer de mama esporádico, que representa 90% do total de casos desta doença, é fortemente relacionado à fatores ambientais, como dieta e sobrepeso, capazes de promover alterações metabólicas importantes para a proliferação celular descontrolada, característica de células tumorais. Um crescente número de evidências indica que o metabolismo de colesterol é um dos fatores vinculados à reprogramação metabólica no câncer de mama. Entre os mecanismos regulatórios capazes de modular a via metabólica do colesterol estão as alterações epigenéticas mediadas por miRNAs, que também já foram associados a diferentes processos tumorais. Recentemente a via oncogênica Hippo-YAP de sinalização, cuja ativação é dependente de metabólitos do colesterol produzidos pela via mevalonato, foi identificada sendo regulada pelos miRNAs supressores de tumor miR-497 e miR-195 em câncer de bexiga. Curiosamente, apesar da relação estabelecida entre Hippo-YAP, não existem dados na literatura relacionando o miR-497 à via metabólica do mevalonato no contexto do câncer de mama até o momento. Deste modo, buscamos investigar o impacto funcional da inibição e superexpressão do miR-497 em genes que regulam as vias do mevalonato, estrógeno, TGF-β e Hippo, bem como os efeitos na proliferação e fases do ciclo celular em linhagens de células de mama. Para isso, utilizamos as linhagens tumorais MCF7 (Luminal A) e MDA-MB-231 (triplo negativa), e a linhagem não transformada MCF10A. Observamos que o aumento da expressão do miR-497 leva à diminuição da viabilidade e proliferação celular, acompanhada da maior proporção de células nas fases G0/G1 do ciclo celular em todas as linhagens. Ainda, mostramos em MCF7 o menor número de esferas tumorais grandes (> 100 µm), evidenciando um possível papel do miR-497 como controlador do fenótipo tronco em células de mama. Além disso, demonstramos que a modulação da expressão do miR-497 é capaz de alterar a expressão de YAP, de componentes da via TGF-β, SREBPs e das famílias de receptores ESR e ESRR em linhagens de câncer de mama. Identificamos também que o miR-497 se relaciona com a maior sobrevida global em pacientes com câncer de mama ER+. Desse modo sugerimos o miR-497 como elo promissor que relaciona o câncer de mama com a via metabólica do mevalonato em diferentes subtipos tumorais.