Efeito do lúpus eritematoso sistêmico na atividade do transportador de influxo sinusoidal OATP1B1 avaliado com base na farmacocinética e farmacodinâmica da atorvastatina

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Cestari, Roberta Natália
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Atorvastatin; Atorvastatina; Farmacocinética; Farmacodinâmica; Lúpus; OATP1B1; Pharmacodynamics; Pharmacokinetics
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-24052019-161448/

Estudos in vitro, in silico e clínicos mostram que as doenças inflamatórias associadas com o aumento de citocinas resultam em infra-regulação de transportadores e enzimas envolvidas no metabolismo de medicamentos. A atorvastatina é um fármaco com metabolismo dependente do CYP3A4 (metabólitos hidroxilados ácidos e lactonas) e com distribuição para o fígado dependente do transportador de influxo sinusoidal OATP1B1, onde inibe a HMG-CoA redutase, enzima que catalisa a conversão do HMG-CoA a ácido mevalônico durante a síntese de colesterol. O presente estudo avalia o efeito do lúpus eritematoso sistêmico (LES), uma doença inflamatória, na atividade do transportador OATP1B1, utilizando as concentrações plasmáticas da atorvastatina e metabólitos como parâmetros farmacocinéticos e as concentrações plasmáticas do ácido mevalônico como parâmetro farmacodinâmico. Foram investigadas 15 voluntárias sadias, 13 pacientes com LES controlado com escores SLEDAI de 0 a 4 e 12 pacientes com LES não controlado com escores SLEDAI de 6 a 15. A atorvastatina e seus cinco metabólitos como concentração total, a atorvastatina como concentração livre, a genfibrozila e o ácido mevalônico foram analisados em plasma empregando UPLC-MS/MS. Os métodos não apresentaram efeito matriz e os coeficientes de variação e os erros padrão relativos dos estudos de precisão e exatidão foram inferiores a 15%. As linearidades dos métodos validados em plasma foram de 0,025-200 ng/mL para a concentração total da atorvastatina e metabólitos, 0,00625-25 ng/mL para a concentração livre da atorvastatina, 0,01-100 µg/mL para a genfibrozila e 0,125-50 ng/mL para o ácido mevalônico. O clearance oral do midazolam, marcador da atividade do CYP3A4, não variou entre os grupos de voluntárias sadias, LES controlado e LES não controlado. As pacientes investigadas com LES controlado mostraram concentrações plasmáticas elevadas das citocinas MCP-1 e TNF-α, enquanto as pacientes com LES não controlado mostraram concentrações plasmáticas elevadas das citocinas MCP-1, TNF-α e IL-10. As pacientes do grupo LES não controlado mostraram maiores valores de AUC (67,27 vs 35,04 ng.h/mL) e Cmax (21,68 vs 9,52 ng/mL) e menores valores de clearance aparente (377,4 vs 742,9 L/h) e volume aparente de distribuição (3398 vs 9005 L) da atorvastatina quando comparadas com o grupo de voluntárias sadias. Em relação aos metabólitos da atorvastatina, o LES não controlado aumentou os valores de AUC (100,70 vs 59,12 ng.h/mL) e Cmax (10,78 vs 5,21 ng/mL) somente do metabólito inativo atorvastatina lactona. A farmacocinética da atorvastatina e seus metabólitos não difere entre os grupos LES controlado e voluntárias sadias. A administração de genfibrozila (600 mg/12 h durante 6 dias) para as pacientes do grupo LES não controlado resultou em aumento dos valores de AUC (96,16 vs 44,78 ng.h/mL) e Cmax (34,13 vs 14,89 ng/mL) e menores valores de clearance aparente (238,30 vs 638,80 L/h) e volume aparente de distribuição (1939 vs 4596 L) quando comparadas com o grupo de voluntárias sadias. Em relação aos metabólitos, foi obervado aumento da exposição sistêmica para os metabólitos orto-hidroxi atorvastatina (AUC0-∞ 183,20 vs 46,29 ng.h/mL), para-hidroxi atorvastatina (AUC0-36h 15,12 vs 2,33 ng.h/mL), atorvastatina lactona (AUC0-∞ 111,50 vs 59,12 ng.h/mL), orto-hidroxi atorvastatina lactona (AUC0-∞ 194,20 vs 75,65 ng.h/mL) e para-hidroxi atorvastatina lactona (AUC0-36h 34,27 vs 10,18 ng.h/mL). A administração de dose única oral de atorvastatina como monoterapia reduziu os valores de AUC0-24h do ácido mevalônico em aproximadamente 55,66% nas voluntárias sadias, 62,96% nas pacientes com LES controlado e 62,75% nas pacientes com LES não controlado, sem significância estatística entre os grupos. A administração de genfibrozila (600 mg/12 h durante 6 dias) praticamente não altera as áreas de histerese entre as concentrações plasmáticas de ácido mevalônico e as concentrações plasmáticas de atorvastatina somadas com as concentrações plasmáticas dos metabólitos ativos hidroxilados (orto-hidroxi atorvastatina e para-hidroxi atorvastatina) no grupo de voluntárias sadias. No entanto, a administração de genfibrozila aumenta discretamente a área de histerese nas pacientes do grupo LES controlado e acentuadamente nas pacientes do grupo LES não controlado. Concluindo, o LES não controlado aumenta a exposição sistêmica e reduz a exposição hepática da atorvastatina e metabólitos, inferindo inibição do transportador de influxo sinusoidal OATP1B1, uma vez que a atividade in vivo do CYP3A4, de acordo com o clearance oral do midazolam, não foi alterada. A inflamação, e não a doença, é responsável pelas alterações descritas no grupo LES não controlado como consequência da inibição do transportador de influxo sinusoidal OATP1B1, uma vez que a exposição sistêmica da atorvastatina e seus metabólitos não foi alterada nas pacientes com LES controlado.