Investigação genética de feocromocitomas e paragangliomas

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Petenuci, Janaina
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Feocromocitoma; Genética; Genetics; Metástase; Metastases; Paraganglioma; Pheochromocytoma
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-17012023-201311/

Introdução: feocromocitomas e paragangliomas (PPGLs) são tumores neuroendócrinos derivados das células cromafins (80% são feocromocitomas e 20% são paragangliomas). Aproximadamente 15%-20% dos PPGLs são classificados como metastáticos, definidos pela presença de metástase em tecidos de origem não cromafim. Os PPGLs são as neoplasias mais associadas com hereditariedade, com variantes patogênicas (VPs) germinativas sendo identificadas em 40% dos pacientes. Até o momento, pelo menos 20 genes de susceptibilidade tumoral para PPGLs foram descritos. Variantes patogênicas germinativas no SDHB representam o fator preditor mais estabelecido para doença metastática. Objetivo: investigar a etiologia genética de uma grande coorte de pacientes com PPGLs metastáticos e não metastáticos. Métodos: variantes patogênicas e grandes deleções germinativas nos genes VHL, SDHB, SDHD, SDHC, TMEM127 e MAX foram investigadas pelas técnicas de SANGER e Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) em 155 pacientes índices com PPGLs. Posteriormente, 33 casos negativos foram estudados por meio de um painel genético por sequenciamento paralelo em larga escala. Resultados: o diagnóstico genético foi definido em 72 (46,5%) dos 155 pacientes com PPGLs. Os genes mais frequentemente afetados foram SDHB (14%) e RET (13,5%), seguidos por VHL (7,8%), SDHD (3,2%), NF1 (2,6%), SDHA (1,3%), TMEM127 (1,3%), MAX (1,3%), KIF1B (< 1%) e H3F3A (< 1%). Todas os defeitos genéticos germinativos foram identificados em heterozigose. Dentre os 22 defeitos germinativos no SDHB, 7 são VP missense (32%), 4 são VP frameshift/stop codon (18%), 2 VP em sítio de splicing (9%) e 9 grandes deleções do SDHB (41%). A deleção completa do exon 1 do SDHB foi a alteração genética mais frequente do SDHB, sendo identificada em 8 de 22 pacientes (36,4%). Doença metastática foi diagnosticada em 11 de 22 casos (52%) com SDHB mutado. Na coorte de PPGLs pediátricos, VPs germinativas em heterozigose foram identificadas em 12 (72%) de 21 casos índices: VHL 28%, SDHB 28%, SDHD 9% e RET 4%. Doença metastática foi diagnosticada em 37 (24%) de 155 casos índices com PPGLs. Dentre os PPGLs metastáticos, 16 casos (43,2%) tiveram diagnóstico genético definido: SDHB 11 casos (29,7%), NF1 dois casos (5,4%), SDHD um caso (2,7%), SDHA um caso (2,7%) e KIF1B um caso (2,7%). A deleção completa do exon 1 do SDHB foi associada a ausência de captação das lesões metastáticas na cintilografia com 131I- MIBG (X2 = 6,39, p = 0,012). A presença de alterações genéticas do SDHB (p = 0,01) e um escore de PASS 4 (p = 0,04) foram preditores independentes de doença metastática. Conclusões: o diagnóstico genético foi definido em 47% dos pacientes com PPGLs. A deleção completa do exon 1 foi a alteração genética mais frequente do SDHB. O diagnóstico genético foi definido em 72% dos PPGLs pediátricos, com o VHL sendo o gene mais comumente mutado. A frequência de diagnóstico genético nos PPGLs metastáticos foi 43%, com SDHB sendo o gene mais afetado. A deleção completa do exon 1 do SDHB foi associada a ausência de captação das lesões metastáticas na cintilografia com 131I-MIBG