Miopatia miotubular: diagnóstico molecular e aconselhamento genético em famílias brasileiras

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Souza, Lucas Santos e
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Aconselhamento genético; Genetic counselling; Heterozigotas manifestantes; Manifesting carriers; Miopatia miotubular; Myotubular myopathy; New generation sequencing; Sequenciamento de nova geração
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41136/tde-10062019-090112/

A miopatia miotubular é uma doença genética congênita que afeta a musculatura esquelética e respiratória, causada por mutações no gene MTM1. Apresenta padrão de herança recessivo ligado ao cromossomo X e frequência estimada de 1/50.000 meninos nascidos vivos. O diagnóstico é geralmente realizado através de biopsia muscular, com presença de fibras pequenas com núcleo central, predominância de fibras do tipo I, concentração de miofibrilas na periferia da fibra e região central ocupada por acúmulos de mitocôndrias e glicogênio. O quadro clínico é bastante grave, com manifestação clínica no período neonatal e óbito nos primeiros meses, ou ano de vida. Os pacientes apresentam hipotonia e fraqueza muscular generalizadas, dificuldade de alimentação, ptose palpebral, oftalmoplegia, hérnia inguinal e criptorquidia. Mulheres portadoras das mutações são geralmente assintomáticas, mas diversos casos de heterozigotas sintomáticas têm sido relatados. Pacientes com miopatias congênitas estruturais vem sendo estudados nos últimos 20 anos no Centro de Pesquisa do Genoma Humano e Células Tronco (CPGH-CEL) da Universidade de São Paulo (USP). Atualmente, em razão do avanço das tecnologias de análise molecular do DNA, como o sequenciamento de nova geração (NGS - Next Generation Sequencing), o diagnóstico tem se tornado cada vez mais preciso. No presente trabalho, pacientes de 12 famílias estudadas no CEGH-CEL foram submetidos à triagem mutacional, utilizando técnica de NGS. Onze mutações foram identificadas (c.109 C>T; c.139_142 delAAAG; c.706 A>T; c.1010 G>A, c.1181 A>G, c.1262 G>A, c.1354 -1 G>C, c.1465_1465delC, c.1467 +1 G>A, c.1528 A>T; c.1528 A>T); entre elas 5 já descritas como patogênicas e 6 são novas. Em duas famílias, foram identificadas 4/8 e 2/4 mulheres portadoras apresentando algum nível de manifestação clínica. A análise de desvio de inativação do X revelou desvio aleatório em pelo menos 4 das heterozigotas manifestantes. Além disso, adicionando os casos deste trabalho aos relatados na literatura, a taxa de penetrância da doença foi estimada em 30% em mulheres heterozigotas, o que é compatível com um padrão de penetrância incompleta e poderia explicar a alta frequência de mulheres manifestantes. Uma análise de exomas foi realizada a fim de identificar possíveis genes modificadores que explicassem a variabilidade clínica observada. Foi identificada uma região de 4,2 Mb contendo genes contíguos no cromossomo 19 que pode estar relacionado à modulação do fenótipo